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藥物警戒快訊第2期（總第142期）　　內容提要　　歐盟評估氨溴索和溴己新的嚴重過敏反應風險　　英國評估與異維A酸相關的精神障礙風險　　英國警告手術中使用過氧化氫可能導致氣體栓塞　　加拿大評估多奈哌齊的橫紋肌溶解等風險　　加拿大評估非典型抗精神病藥的肝衰竭風險　　加拿大發布關于多潘立酮的重要安全性信息　　歐盟評估氨溴索和溴己新的嚴重過敏反應風險　　歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風險評估委員會(PRAC)已完成了對含氨溴索或溴己新藥物的審查。該審查針對的是這些被廣泛用作祛痰劑(幫助清除呼吸道粘液)的藥物誘發過敏反應的風險。PRAC認為這些藥物誘發過敏反應的風險較低，但仍然建議在這些藥物的說明書中增加關于嚴重過敏反應的風險提示，即增加嚴重皮膚反應的不良反應信息。嚴重皮膚反應包括多形性紅斑和Stevens-Johnson綜合征等。　　歐盟對氨溴索和溴己新的評估是在收到氨溴索相關的過敏反應和嚴重皮膚反應的病例報告后開展的。醫學文獻中也發現了幾例可能與氨溴索相關的嚴重皮膚反應報告。本次審查還涉及了含溴己新的藥物，因為溴己新在體內主要轉化為氨溴索，此外也收到了一些與使用溴己新相關的過敏反應報告。　　PRAC對現有數據和關于氨溴索和溴己新引起的嚴重過敏反應和嚴重皮膚反應的報告進行了評估。評估結果證實了已知的過敏反應風險，盡管這些風險依然很低;評估還確認了與這些藥物相關的、較低的嚴重皮膚反應風險。基于以上結論，PRAC建議在產品說明書中添加嚴重皮膚反應的風險信息，并建議在發生嚴重皮膚反應癥狀之后立即停藥。　　PRAC提出的建議將遞交給人用藥物互認和非集中程序協調組(CMDh)，等待其作出最終的決定。　　(EMA網站)　　英國評估與異維A酸相關的精神障礙風險　　英國藥品和健康產品管理局(MHRA)在評估了異維A酸與精神障礙之間的最新證據之后，提醒患者應對可能存在的抑郁狀態進行監測，必要時給予適當的治療。　　在英國，異維A酸被批準用于治療對全身性及局部抗生素治療具有耐藥性的嚴重痤瘡。　　MHRA收到了關于服用異維A酸的患者出現精神障礙的報告(如抑郁癥、焦慮、罕見的自殺觀念和自殺)，并促使其對已發表的文獻和病例報告進行了評估。由于研究結果之間存在矛盾且數據量有限，故無法得出服用異維A酸患者發生精神障礙的風險明顯高于未服用異維A酸的患者的結論，也未找到異維A酸引起精神障礙的明確的生物學機制。痤瘡本身就與某些精神障礙相關，另外，許多服用異維A酸患者的年齡段也是患者經常被診斷出某些精神障礙的年齡段。　　盡管評估未得出明確結論，但MHRA認為，根據現有的證據，應該在藥品說明書中加入相關警示信息。異維A酸的患者說明書中已經建議患者在服藥之前與醫生就任何精神疾病病史進行討論。該使用說明書還告訴患者，如果出現了說明書所列出的任何精神障礙癥狀，需馬上其醫生取得聯系。加拿大正在更新產品說明書，要求患者家屬和朋友協助觀察患者可能存在的精神障礙癥狀。　　針對醫療專業人員的建議：　　l 異維A酸處方只能由使用過此類藥物全身給藥治療嚴重痤瘡，且詳細了解異維A酸風險和監測要求的皮膚病專科醫生開具(或在其監督下開具)。　　l 警告患者及其家屬，異維A酸可能會引發精神障礙，例如抑郁、焦慮、罕見情況下還可能出現自殺意念，告訴他們對可能出現的癥狀保持警惕。　　l 在為存在抑郁病史的患者開具異維A酸處方時，需仔細權衡治療獲益與可能存在的精神障礙風險。　　l 應對所有患者的抑郁癥狀進行監測，必要時給予適當治療。停用異維A酸可能并不足以緩解癥狀，應進一步評估患者的精神或心理狀態。　　(MHRA 《Drug Safety Update》 2014年第5期)　　英國警告手術中使用過氧化氫可能導致氣體栓塞　　英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布安全性信息，稱發現在手術過程中使用過氧化氫導致氣體栓塞危及生命或致死病例，因此警告不得在手術過程中使用過氧化氫，禁止在封閉體腔或較深、較大的傷口內使用過氧化氫。因為過氧化氫與組織接觸后，迅速分解為水和氧氣，如果反應發生在密閉空間內，所生成的大量氧氣可導致氣體栓塞。　　在英國，濃度達到6%的過氧化氫用于消毒小切口、小傷口及皮膚潰瘍;濃度為1.5%的過氧化氫作為漱口水使用。　　2014年5月，英國收到了1例手術中使用過氧化氫造成氣體栓塞的報告，在全球已發表文獻中也發現了多例因術中使用過氧化氫而造成危及生命或死亡的氣體栓塞病例，其中5例病例來自英國。大部分病例都報告了在使用過氧化氫灌洗傷口或浸泡傷口敷料棉簽后數秒至數分鐘之內，患者出現了呼吸循環衰竭。這些病例有時還伴有因過量氣體的生成所造成的一些狀況，如手術氣腫、顱腔積氣、從中央靜脈導管吸入氣體，或經食管超聲心動圖上出現氣泡。非致死性事件有時導致永久性的神經損傷，如神經植物狀態或缺氧性腦病。因此MHRA建議過氧化氫不得在手術中使用。　　(MHRA網站)　　參考文獻：　　1. Dubey et al. Anesth Analg 2002; 95(2): 497.　　2. Haller et al. Br J Anaesth 2002; 88(4): 597-9.　　3. Henley et al. J Bone Joint Surg Am 2004; 86-A(4): 821-2.　　4. Ahluwalia et al. Injury Extra 2006; 37: 139-40.　　5. Beattie et al. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010; 63(3): e253-4.　　6. Chhabra et al. Br J Neurosurg 2000; 4(6):549-51.　　(MHRA《Drug Safety Update》2014年第5期)　　加拿大評估多奈哌齊的橫紋肌溶解等風險　　2015年1月21日，加拿大衛生部發布了對多奈哌齊的安全性評估結果。此前，加拿大衛生部實施了一項安全評估，對多奈哌齊誘發橫紋肌溶解和神經阻滯劑惡性綜合征(NMS，一種危及生命的神經系統疾病)的潛在風險信息進行了評估。實施此次評估的原因是加拿大衛生部接收到了1例橫紋肌溶解的病例報告。　　多奈哌齊用于治療阿爾茨海默氏病，于1997年以商品名ARICEPT在加拿大上市銷售，2006年ARICEPT RDT(口腔崩解片)上市。截至2014年11月，16家公司已獲得了在加拿大銷售多奈哌齊仿制藥的許可。　　橫紋肌溶解是一種可引起肌肉組織崩解的疾病，典型的臨床癥狀包括肌肉疼痛、發熱、乏力、惡心、尿色深，并可導致危及生命的心律失常和腎功能衰竭。橫紋肌溶解可以由藥物誘發，也可由造成肌肉損傷的化學物質、身體過于疲勞及其他原因誘發。NMS是一種罕見的危及生命的病癥，可造成神經、肌肉和心血管系統的病變。NMS的癥狀包括發熱、心理改變、躁動、譫妄以及可導致橫紋肌溶解的肌肉僵硬。NMS往往與使用抗精神病藥物和增強多巴胺作用的藥物的使用相關。一般認為NMS是由腦細胞化學物質失衡引起的。　　加拿大評估了現有的與多奈哌齊誘發橫紋肌溶解及NMS有關的證據，包括加拿大的不良反應報告、科學文獻、相關藥物在加拿大和其他國家的使用經驗。除了對風險進行評估，還提出了風險最小化方案。由于橫紋肌溶解的臨床癥狀與NMS引起的肌痛、肌肉僵硬癥狀有相似之處，在多個病例中，同時報告了橫紋肌溶解和NMS，因此，加拿大同時對橫紋肌溶解和NMS風險進行了審查。　　評估發現，從2008年開始，加拿大的多奈哌齊處方數量以大約每年10%的速度增長。據估計，2013年加拿大的多奈哌齊處方數量將達到2,041,755(包括商品名藥和仿制藥)。　　截至2014年6月30日，加拿大衛生部收到了1例與多奈哌齊相關的橫紋肌溶解的病例報告。該患者在服用多奈哌齊的同時還服用了其他藥物，患者已經康復。橫紋肌溶解事件被認為可能與多奈哌齊相關。截至2014年6月30日，尚未收到與多奈哌齊相關的NMS病例報告。　　加拿大衛生部共收到多奈哌齊生產商提交的88例橫紋肌溶解和67例NMS的國外病例，并進行了評估。多數病例僅單獨出現了橫紋肌溶解或NMS，但某些病例同時報告了兩種疾病。其中，橫紋肌溶解導致3人死亡，NMS導致9人死亡。絕大多數死亡病例發生在日本。歐洲、澳大利亞、日本等國家的處方信息中已包含了有關NMS導致橫紋肌溶解的風險信息。　　經評估，加拿大衛生部認為現有證據提示了橫紋肌溶解及NMS可能與多奈哌齊的使用有關。ARICEPT和RICEPT RDT的說明書已經更新，包含了有關橫紋肌溶解和NMS的風險信息。仿制藥生產商也將更新說明書信息。重要的是，醫療專業人員和患者需要認識到發生此類罕見但嚴重反應的可能性，為早期發現橫紋肌溶解及NMS采取措施。　　(加拿大衛生部網站)　　加拿大評估非典型抗精神病藥的肝衰竭風險　　加拿大衛生部2015年1月22日發布了有關非典型抗精神病藥與肝功能衰竭風險的評估結果。實施此項評估的原因是有醫學文獻指出喹硫平存在誘發肝功能衰竭的風險。　　加拿大目前上市銷售的非典型抗精神病藥包括：阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、氯氮平、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮。這些藥物批準的適應癥不完全相同，但一般來說，非典型抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙，有時還用于治療抑郁癥。在加拿大，非典型抗精神病藥多為處方藥。喹硫平是最常見的非典型抗精神病處方藥，2012年處方量達到7,054,492。加拿大所有非典型抗精神病藥的處方總量從2008年的10,311,586增加至2012年的14,786,633。　　此次評估的證據包括加拿大的不良反應報告、科學文獻、國際安全數據以及在加拿大和其他各國使用此類藥品的經驗。　　啟動此次評估的直接原因是4例文獻中報道有關使用喹硫平導致肝功能衰竭的病例(Al Mutairi等，2012;El Hajj等，2004;Li等，2010;Naharci等，2011)。3例已發表病例(1例來自加拿大，2例來自其他國家)提示喹硫平可能與急性肝功能衰竭相關，其中2例肝功能衰竭導致了死亡。對于其他非典型抗精神病藥，支持肝功能衰竭與藥品使用有關的證據很有限，但氯氮平和奧氮平除外，這兩種藥物誘發肝功能衰竭的風險已得到了公認，他們的產品信息中對此也有說明。　　加拿大衛生部已接收到多例疑似與非典型抗精神病藥相關的肝功能衰竭報告(阿立哌唑=2;阿塞那平=0;氯氮平=16;魯拉西酮=0;奧氮平=3;帕潘立酮=0;喹硫平=3;利培酮=2;齊拉西酮=0)。其中一些病例涉及肝功能的迅速喪失(急性肝功能衰竭)。但是，多數報告并未提供足夠的信息，故無法進行詳細分析。　　世界衛生組織全球個案病例不良反應報告數據庫系統(Vigibase)已收錄了一些與非典型抗精神病藥相關的肝功能衰竭報告(阿立哌唑=15;阿塞那平=4;氯氮平=85;魯拉西酮=0;奧氮平=70;帕潘立酮=15;喹硫平=54;利培酮=34、齊拉西酮=15)。　　加拿大衛生部得出以下評估結論：　　非典型抗精神病藥的應用非常廣泛。與這些藥物使用相關的肝功能衰竭病例報告相對較少，但是，這些病例均很嚴重，甚至導致患者死亡。當前含氯氮平和奧氮平的藥品的說明書中已包含了有關肝功能衰竭的風險提示。至于其他的非典型抗精神病藥物，多數收集到的證據均涉及喹硫平。　　加拿大衛生部認為，在按照推薦劑量使用的情況下，喹硫平的總體獲益大于風險，但是加拿大衛生部仍然采取了以下風險管理措施：　　l 在2014年4月的《加拿大不良反應通告》中發表了一篇關于喹硫平與急性肝功能衰竭風險的文章。　　l 肝功能衰竭風險已被添加到喹硫平的說明書中，喹硫平仿制藥生產商也將對其說明書進行更新。　　關于其他6種非典型抗精神病藥(阿立哌唑、阿塞那平、魯拉西酮、帕潘立酮、利培酮和齊拉西酮)的肝功能衰竭證據非常有限。加拿大衛生部將按照慣例，持續對非典型抗精神病藥的不良反應進行監測，以識別和評估其潛在危害。　　參考文獻：　　1. Al Mutairi F, Dwivedi G, Al Ameel T. Fulminant hepatic failure in association with quetiapine: A case report. J Med Case Rep 2012;6(1):418.　　2. Bawolak MT. Quetiapine and acute liver failure. Can Advers Reaction Newsl 2014;24(2):1-2.　　3. El Hajj I, Sharara AI, Rockey DC. Subfulminant liver failure associated with quetiapine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16(12):1415-8.　　4. Li J, Zhu X, Liu F, et al. Cytokine and autoantibody patterns in acute liver failure. J Immunotoxicol 2010;7(3):157-64.　　5. Naharci MI, Karadurmus N, Demir O, et al. Fatal hepatotoxicity in an elderly patient receiving lowdose quetiapine. Am J Psychiatry 2011;168(2):212-3.　　(加拿大衛生部網站)　　加拿大發布關于多潘立酮的重要安全性信息　　加拿大衛生部2015年1月20日發布通告，稱多潘立酮會小幅增加嚴重室性心律失常或心源性猝死的風險。　　多潘立酮主要用于治療與慢性及亞急性胃炎和糖尿病性胃輕癱相關的成人上消化道蠕動障礙，還可用于與多巴胺激動劑類抗帕金森藥物相關的胃腸道癥狀的治療。　　多潘立酮在加拿大的銷售歷史已有30年。在此期間，加拿大衛生部收到了19例與多潘立酮相關的嚴重心臟事件的報告。通過對流行病學研究和近期上市后安全數據的審查表明，嚴重室性心律失常或心源性猝死風險的增加與多潘立酮的使用有關。基于這一新的證據，生產商正在更新多潘立酮的說明書，以更好地提示和管理這些風險。　　l 多潘立酮可能會小幅增加嚴重室性心律失常或心源性猝死的風險。以下人群中觀察到的風險加大：60歲以上老年人;每日使用劑量超過30mg;存在QT間期延長危險因素，包括合并使用可延長QT間期的藥物或CYP 3A4抑制劑。　　l 多潘立酮的禁忌癥包括：心臟傳導時間延長，特別是QT間期延長;電解質嚴重紊亂;心臟疾病(例如充血性心力衰竭);中度或重度肝損傷;使用可延長QT間期的藥物和強效CYP3A4抑制劑。　　l 使用多潘立酮時，應采用最低有效劑量，建議每日劑量不超過30mg，療程越短越好。　　在使用多潘立酮治療前以及治療過程中，醫療專業人員應考慮對有QT間期延長及心律失常風險的患者進行心臟檢查，包括心電圖檢查。如果患者在服用多潘立酮過程中出現心率或心律異常體征或癥狀，應建議其停止服用多潘立酮，并立即就醫。　　(加拿大衛生部網站)

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