藥物警戒快訊第3期（總第143期）　　內容提要　　歐盟建議采取措施降低含羥嗪藥物的心臟疾病風險　　加拿大限制利培酮適應癥　　加拿大警示磺胺甲噁唑甲氧芐啶的藥物性免疫性血小板減少風險　　加拿大發布達比加群酯與決奈達隆、胺碘酮藥物相互作用的安全性審查結果　　新西蘭警示唑來膦酸的肌腱損傷/肌腱炎潛在風險　　歐盟發布《個案病例安全報告實施指南》　　歐盟建議采取措施降低含羥嗪藥物的心臟疾病風險　　歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風險評估委員會(PRAC)近期完成了一項對含有抗組胺藥羥嗪的安全性評估。此次評估是源于對大多數歐盟國家均出現的上述藥品對心臟節律的潛在風險的擔憂。　　含羥嗪的藥品在歐盟的22個成員國以及挪威和冰島通過國家程序獲得許可。這些藥品通常為口服，有時也可通過注射途徑使用，存在不同的商品名，包括Atarax。不同國家批準的適應癥存在較大差異，包括治療焦慮癥、緩解瘙癢癥、作為外科術前用藥和用于治療睡眠障礙。　　PRAC認為羥嗪伴隨輕微但確定的QT間期延長和尖端扭轉性室性心動過速(可導致心律異常和心臟驟停的心臟電活動改變)的風險。根據評估的數據，不同適應癥的風險無差異，且委員會建議，如采取措施盡可能降低心臟節律問題風險，則可繼續使用羥嗪。　　上述措施包括使用藥物的最低有效劑量，且用藥持續時間盡可能短。不建議老年患者使用本品。成人每日最大劑量不得超過100 mg(如果必須使用，則老年人的每日最大劑量為50 mg)，用于體重達40 kg的兒童時，每日最大劑量應不得超過2 mg/kg體重。對于已存在心臟節律紊亂風險因素的患者或正在接受可能增加QT延長風險的其他藥品的患者，必須避免使用本品。對于正在接受可減慢心率或降低血鉀水平藥物的患者，也必須慎用本品，因為上述藥物也可增加心臟節律紊亂風險。　　PRAC建議對當前證據進行一項詳細評審，包括已發布的研究和源于定期安全性監測的數據以及咨詢兒童和老年人治療專家。PRAC確認了接受羥嗪治療時已知的QT間期延長和尖端扭轉性室性心動過速可能性，并注意到上述事件最可能發生于存在風險因素的患者中。因此可通過限制羥嗪在既存心臟節律問題風險患者中的使用并降低其藥物暴露量，降低上述風險。委員會建議開展進一步的研究和監測，確保上述措施有效，并應更新產品信息。　　目前已將PRAC建議呈交給人用藥品相互認可和分散評審程序協調組(CMDh)，由其做出最終決定，并為患者和專業醫護人員提供指南。在此期間，存在任何顧慮的患者應咨詢醫生或藥劑師。　　(EMA網站)　　加拿大限制利培酮適應癥　　2015年2月19日，加拿大衛生部與楊森公司(Janssen Inc.)共同發布信息，要求限制利培酮的部分適應癥，并修訂了藥品說明書。　　利培酮屬于抗精神病藥物。在加拿大用于精神分裂癥、嚴重癡呆和雙相情感障礙的相關癥狀治療。一項對抗精神病藥物安全性的綜合評估表明，與存在阿爾茨海默氏癡呆癥的患者相比，存在混合型和血管性癡呆癥的患者出現腦血管不良事件的風險更高。因此，利培酮治療癡呆的適應癥限制為：用于非藥物治療無效且存在傷害自己或他人風險的阿爾茨海默氏重度癡呆患者的攻擊或精神病癥狀的短期對癥治療。適應癥不再包括其他類型的癡呆，例如血管性和混合型癡呆的治療。　　受此變更影響的產品包括：維思通(利培酮片和口服溶液)、維思通M-TAB(利培酮口崩片)、利培酮口服制劑的所有仿制藥。　　在上述適應癥更新前，利培酮已被批準用于重度癡呆的治療。新的信息表明與安慰劑相比，老年癡呆患者使用抗精神病藥物治療的死亡風險更高，主要歸因于心血管事件和感染。加拿大建議醫生評估利培酮用于阿爾茨海默氏重度癡呆患者的風險和獲益，并考慮個體患者的中風風險因素和當前的心血管合并癥。　　(加拿大衛生部網站)　　加拿大警示磺胺甲噁唑甲氧芐啶的藥物性免疫性血小板減少風險　　2014年11月18日，加拿大衛生部發布警示信息，對含磺胺甲噁唑和/或甲氧芐啶(SMX-TMP)的藥品進行了安全性評估，主要是針對其藥物性免疫性血小板減少(血液中血小板數量偏低)潛在風險的現有信息進行了評價。美國FDA已宣布對含SMX-TMP藥品的處方信息進行了修訂。　　磺胺甲噁唑(SMX)和甲氧芐啶(TMP)是兩種不同的抗生素，可單獨使用，亦可聯合使用。單獨使用時，這些抗生素只能阻止細菌的生長。然而，聯合使用時，這些抗生素能夠殺滅細菌。這將會為患者帶來更好的治療結果。可使用含SMX- TMP藥品來治療各種感染，例如膀胱、肺部和耳部的感染。這些藥品從1973年開始就在加拿大上市銷售。自含SMX-TMP藥品上市以來，已報道了一些SMX-TMP與血小板減少有關的病例報告。醫學文獻檢索發現了三項基于人群的研究。對這些研究的分析表明，SMX-TMP的使用增加了血小板減少的風險。對于一些患者如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)等疾病的患者，這種風險更大。　　截至此次評估，加拿大衛生部已收到130例關于使用SMX-TMP時出現血小板減少不良反應的報告。在這些報告的血小板減少病例中，一半以上未同時出現任何其它血液疾病。其中12例病例的患者死亡。根據以上研究和病例報告，可以認為某些患者使用的SMX/TMP可能誘發其免疫性血小板減少。總的來說，這種反應的發生率似乎很低。　　美國處方信息包含了針對免疫性血小板減少的警告內容以及針對SMX-TMP過敏患者或具有藥物性血小板減少病史的患者的用藥禁忌說明。目前，加拿大衛生部正在與生產企業合作，更新含SMX-TMP藥品的處方內容。這些更新內容將告知醫護專業人員和存在SMX- TMP藥物性免疫性血小板減少潛在風險的患者。處方信息將增加一項新的禁忌癥，即不得在過敏病史患者(含藥物性免疫性血小板減少病史)中使用含SMX-TMP藥品。　　(WHO Pharmaceuticals Newsletter)　　加拿大發布達比加群酯與決奈達隆、胺碘酮藥物相互作用的安全性審查結果　　加拿大衛生部近期啟動了一項安全性審查，利用可獲得的信息評價達比加群酯與決奈達隆或胺碘酮的相互作用。他們之間可能的相互作用可升高血液中達比加群酯的濃度，并可能增加相關出血風險。　　相關審查考慮了源于加拿大不良反應報告、科學文獻、國際安全性數據的信息以及上述產品在加拿大及國際上使用的相關信息，進一步評價了風險，并提出了風險最小化方法。審查發現胺碘酮或決奈達隆可能阻斷一種將達比加群酯轉運至機體外(P-糖蛋白)并消除的機制。上述作用可能升高血液中達比加群酯的濃度，導致出血風險升高。　　本次審查時，加拿大衛生部收到了6份源自同時接受達比加群酯和決奈達隆治療患者的出血報告。加拿大衛生部還收到了19份源自同時接受達比加群酯和胺碘酮治療患者的出血報告。本報告中提及的一些具體副作用包括胃腸出血(大量或無法控制的出血)、直腸出血和血便、肺出血、心包積液(心臟周圍液體潴留過多)、國際標準化比率升高(血液凝固時間延長)和血紅蛋白下降(血液紅細胞減少)。審查發現4例出血可能與達比加群酯和決奈達隆的相互作用相關，7例出血可能與達比加群酯和胺碘酮的相互作用相關。已發布的關于達比加群酯與胺碘酮或決奈達隆間相互作用的科學證據包括達比加群酯與決奈達隆相互作用的一篇臨床試驗摘要(一項研究概要，Brunet et al, 2011)和3份已發布的病例報告(1份達比加群酯與決奈達隆相互作用的病例報告和2份達比加群酯與胺碘酮相互作用的病例報告)。在討論決奈達隆與達比加群酯相互作用的已發布病例報告中，認為達比加群酯可能與心包積血(血液滲漏至心臟外層的情況)相關。在已發布的兩份關于胺碘酮與達比加群酯相互作用的病例報告中，其中一份報告中患者出現消化道出血。上述副作用很可能是由于胺碘酮與達比加群酯之間的相互作用引起。在另一份病例報告中，一名患者發生卒中，但未出現出血并發癥。　　本次審查期間，世界衛生組織(WHO)VigiBase數據庫收集了同時接受達比加群酯和胺碘酮治療患者報告的254例出血相關副作用。該數據庫還收集了同時接受達比加群酯和決奈達隆治療患者報告的199例出血相關副作用。大多數上述病例均源于美國(疑似與達比加群酯-胺碘酮相互作用相關的175例和疑似與達比加群酯-決奈達隆相互作用相關的185例)。雖然通過上述出血事件可能推測存在一種藥物相互作用，但由于沒有詳細的病例報告，因此無法排除其他原因。　　審查認為目前可用的證據支持出血相關副作用可能與達比加群酯和決奈達隆或胺碘酮的藥物相互作用相關。加拿大衛生部已審查了上述藥物的處方信息，考慮到原研藥品已包括上述藥物相互作用的信息，因此正在更新適用于胺碘酮仿制藥的處方信息，以納入關于可能與達比加群酯發生相互作用的警告。　　(加拿大衛生部網站)　　新西蘭警示唑來膦酸的肌腱損傷/肌腱炎潛在風險　　新西蘭藥品和醫療器械管理局(Medsafe)發布溝通信息稱，新西蘭藥品不良反應監測中心數據庫接收到4份唑來膦酸誘發肌腱損傷的報告，包括肌腱斷裂、肌腱炎和腱鞘炎。　　唑來膦酸屬于雙膦酸鹽類藥物，可降低骨吸收速度，適用于：　　l 絕經后婦女骨質疏松癥的治療，以減少髖關節、椎體和非椎體骨折的發生，增加骨礦物質密度;　　l 男性骨質疏松癥的治療;　　l Paget骨病的治療;　　l 糖皮質激素誘導的骨質疏松癥的治療和預防;　　l 預防患者髖關節骨折后出現的臨床骨折;　　l 預防已發生骨轉移的晚期惡性腫瘤患者出現骨骼相關事件(病理性骨折，脊髓壓迫，骨放射治療或骨外科手術);　　l 腫瘤引發的高鈣血癥的治療;　　目前，新西蘭藥品監管部門已將唑來膦酸的肌腱損傷/肌腱炎的風險收錄到藥品監測計劃中，以獲得關于這種可能發生的不良反應的更多信息。　　參考文獻：　　Safety Information, Medsafe, 20 October 2014. (www.medsafe.govt.nz/)　　(WHO Pharmaceuticals Newsletter)　　歐盟發布《個案病例安全報告實施指南》　　ISO ICSR(Individual Case Safety Report，個案病例安全報告)是一項用于提高藥品疑似不良反應報告的新國際標準，該標準將于2016年7月1日生效。歐洲藥品管理局(EMA)為支持這項新國際標準在歐盟(EU)的實施 ，近期發布了《個案病例安全報告實施指南》。　　ISO ICSR旨在為全球各地患者發生的涉及某種藥物疑似不良反應的病例提供相同的報告格式。該標準實施后，預計有關藥品不良反應和治療使用的信息將更加全面。另外，該標準還加強了對制藥公司和監管機構所收集ICSR記錄中個人資料的保護。　　該標準將改善收集數據的質量，提高數據檢索和分析能力。監管機構將能夠更迅速地發現和應對藥品安全問題，從而更好地保護患者。　　由EMA和藥品監管機構負責人組織(HMA)聯合制定的《個案病例安全報告實施指南》對于歐盟各成員國的制藥公司和藥品監管機構具有重要意義，它將有助于他們使用該標準。該指南特別規定了ICSR的電子傳輸流程、ICSR的格式和內容、報告驗證的商業規則以及分類和數據質量的原則。在藥物警戒數據庫的開發過程中，它還將為軟件供應商和IT開發商提供幫助。　　該指南的發布是EMA準備建立增強型EudraVigilance系統的重要一步，該系統是一個收集了歐洲經濟區(EEA)范圍內已上市藥品所有疑似不良反應的歐洲數據庫，它是按照歐盟藥物警戒法規的要求建立的。　　(EMA網站)