藥物警戒快訊第6期（總第146期）　　內(nèi)容提要　　美國發(fā)布高齡患者使用睪酮產(chǎn)品注意事項并更新標(biāo)簽　　加拿大警示與注意缺陷多動障礙藥物相關(guān)的自殺風(fēng)險　　加拿大評估高劑量布洛芬的嚴(yán)重心臟病和卒中風(fēng)險　　加拿大警示與哌甲酯相關(guān)的陰莖持續(xù)勃起風(fēng)險　　加拿大警示10%氨基酸注射液與微量元素的配伍問題　　美國發(fā)布高齡患者使用睪酮產(chǎn)品注意事項并更新標(biāo)簽　　2014年3月3日美國FDA《藥品安全性快訊》發(fā)布患者使用睪酮產(chǎn)品可能發(fā)生的中風(fēng)、心臟病發(fā)作和死亡風(fēng)險的更新信息。FDA要求所有已批準(zhǔn)的睪酮產(chǎn)品處方藥生產(chǎn)商變更其標(biāo)簽，以澄清這些藥物的獲批用途，同時還要求這些生產(chǎn)商在標(biāo)簽中添加“服用睪酮的患者心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險可能增加”的相關(guān)信息。 FDA警告稱，睪酮產(chǎn)品處方藥僅批準(zhǔn)用于由某些疾病引起的睪酮水平低的男性，尚未在高齡所致睪酮水平降低的治療中證實這些藥物的獲益和安全性。　　基于現(xiàn)有研究證據(jù)和FDA咨詢委員會會議專家的意見，F(xiàn)DA已得出結(jié)論，應(yīng)用睪酮可能會增加心血管疾病的風(fēng)險。這些研究納入了接受睪酮治療的老年男性，一些研究報告稱睪酮治療使心臟病發(fā)作、中風(fēng)或死亡風(fēng)險增加，而另一些則未報告這些結(jié)果。　　睪酮是FDA批準(zhǔn)的僅用于男性因睪丸、腦垂體疾病或?qū)е滦韵俟δ軠p退的大腦疾病引起的睪酮水平降低的替代治療。然而，F(xiàn)DA已獲悉，睪酮已被廣泛應(yīng)用于緩解高齡引起的(除高齡以外無其他明顯原因)睪酮水平降低的男性癥狀，此用途的獲益和安全性尚未確定。　　FDA建議，醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)僅對由某些疾病引起并經(jīng)實驗室檢查證實睪酮水平降低的男性開具睪酮治療處方。當(dāng)決定是否開始或繼續(xù)對患者進(jìn)行睪酮治療時，醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)讓患者了解可能增加心血管疾病的風(fēng)險。當(dāng)出現(xiàn)心臟病發(fā)作或中風(fēng)癥狀時，接受睪酮治療的患者應(yīng)立即就醫(yī)，這些癥狀包括胸痛、呼吸急促或呼吸困難、身體部分或一側(cè)虛弱、口齒不清等。　　(FDA網(wǎng)站)　　加拿大警示與注意缺陷多動障礙藥物相關(guān)的自殺風(fēng)險　　2015年3月30日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息稱，正在修訂注意缺陷多動障礙(ADHD)藥品的說明書，納入有關(guān)自殺意念和自殺行為風(fēng)險的加強警告。新的警告指出在接受ADHD藥物治療的患者中已出現(xiàn)自殺相關(guān)不良事件的報告。這些報告涉及自殺意念、自殺企圖和在極少數(shù)情況下的自殺死亡。這些事件在治療期間的不同時間報告，尤其是在開始給藥時或劑量變化期間，以及在藥物治療停止后。　　ADHD治療藥的類別不同，關(guān)于自殺意念和自殺行為風(fēng)險的證據(jù)各不相同。已知一種ADHD治療藥——托莫西汀(商品名：Strattera)具有這種風(fēng)險，已將該風(fēng)險納入其說明書中，并在2005年發(fā)布快訊。此后出現(xiàn)了新的相關(guān)信息，提示自殺意念和自殺行為風(fēng)險可能與所有其他ADHD治療藥相關(guān)。雖然能確定這些藥物引起自殺意念和自殺行為的證據(jù)很少，但不能排除這種風(fēng)險。應(yīng)注意的是，ADHD患者本身可能存在自殺意念和自殺行為的風(fēng)險，而且ADHD疾病還可能會對患有其他伴有自殺風(fēng)險增加的精神疾病(如抑郁癥或雙相障礙)的患者產(chǎn)生影響。　　所有ADHD藥物的說明書正在進(jìn)行修訂，以納入能更好反映關(guān)于自殺意念和自殺行為證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化警告，但已包括該風(fēng)險詳細(xì)安全性信息的托莫西汀專論除外。　　ADHD治療藥僅用作處方藥，并獲批用于成人和6歲以上兒童。在加拿大批準(zhǔn)的商品名藥包括：ADDERALL XR(混合苯丙胺鹽緩釋制劑)、BIPHENTIN(哌甲酯控釋制劑)、CONCERTA(哌甲酯緩釋制劑)、DEXEDRINE(右旋苯丙胺)、INTUNIV XR(胍法辛緩釋制劑)、RITALIN(哌甲酯)、RITALIN SR(哌甲酯緩釋制劑)、STRATTERA(托莫西汀)、VYVANSE(二甲磺酸賴右苯丙胺)，仿制藥在加拿大也上市銷售。　　加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為，這些藥物在有效控制ADHD方面的獲益仍然超出其風(fēng)險。ADHD藥物可能引發(fā)的精神方面副作用已包含在說明書的警告部分，其中強調(diào)了對服用這些藥物的成人和兒童的情緒、行為、思想和情感進(jìn)行監(jiān)測的重要性，以及處方這些藥物時考慮精神疾病的重要性。　　更多信息請參閱加拿大衛(wèi)生部發(fā)布的關(guān)于包括安非他明和哌甲酯在內(nèi)的ADHD治療藥的自殺意念和自殺行為風(fēng)險的安全性審查結(jié)果。　　加拿大衛(wèi)生部提示公眾：　　l 正在服用ADHD治療藥的患者本人及其父母、家人和朋友，應(yīng)監(jiān)測其自殺意念和自殺行為。　　l 立即向您的醫(yī)生報告任何痛苦的想法或感受，即使在ADHD治療停止后仍適用。　　l 如果正在考慮停止ADHD藥物治療，或者如果已停止治療，請咨詢您的醫(yī)生，因為停藥可能加重ADHD癥狀。　　l 在開始ADHD藥物治療前，如果您或您的孩子曾患精神疾病或有精神疾病家族史，包括精神病、躁狂癥、雙相情感障礙、抑郁或自殺，請告知醫(yī)生或藥師。　　l 如果您對關(guān)于您或您孩子的ADHD治療有任何問題或疑慮，請咨詢醫(yī)生或藥師。　　加拿大衛(wèi)生部提示醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員，應(yīng)監(jiān)測服用ADHD治療藥患者的精神健康狀況。如果出現(xiàn)問題，應(yīng)采取相應(yīng)的處理措施治療潛在的精神疾病，并應(yīng)考慮改變ADHD治療方法。　　(加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)　　加拿大評估高劑量布洛芬的嚴(yán)重心臟病和卒中風(fēng)險　　2015年4月23日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了對布洛芬口服藥的安全性評估結(jié)果。　　加拿大衛(wèi)生部啟動了一項安全性評估，以評價與其他NSAID包括環(huán)氧合酶-2(COX-2)選擇性抑制劑(如塞來昔布)相比，布洛芬尤其是大劑量用藥時與心臟病和卒中相關(guān)性不良事件之間的關(guān)聯(lián)性。該評估起因于一項已發(fā)表的研究，此研究發(fā)現(xiàn)布洛芬每日劑量≥2400 mg時升高了嚴(yán)重心臟病和卒中相關(guān)性不良事件的風(fēng)險。這些結(jié)果與COX-2抑制劑的風(fēng)險相似。　　在加拿大，大多數(shù)含布洛芬的藥品均作為非處方藥銷售，用于成人和兒童患者解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎治療。這些藥品含≤400 mg的布洛芬，且每日最大推薦劑量為1200 mg。含600mg布洛芬的藥品僅作為處方藥銷售，用于緩解成人和12歲以上兒童的關(guān)節(jié)炎癥狀(骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，這些處方藥的每日最大推薦劑量為2400mg。在過去的5年內(nèi)(2010-2014)，加拿大每年大約開出78萬份600mg規(guī)格的口服布洛芬處方。　　此次安全性評估分析了加拿大衛(wèi)生部收到的26份疑似與使用布洛芬有關(guān)的嚴(yán)重心臟病和卒中相關(guān)性不良事件的國內(nèi)報告，大多數(shù)報告中的每日劑量不詳，其中11例病例評估后認(rèn)為布洛芬與這些不良事件可能相關(guān)。對流行病學(xué)數(shù)據(jù)的分析顯示，每日劑量范圍在1800至2400 mg之間的布洛芬伴隨心臟病發(fā)作和卒中風(fēng)險略微升高，但還需進(jìn)行更多的研究以確定此潛在性風(fēng)險。評估中還發(fā)現(xiàn)以每日2400mg或更高劑量服用布洛芬的患者與未使用布洛芬的患者相比，前者心臟病發(fā)作和卒中的風(fēng)險升高，該風(fēng)險與服用COX-2抑制劑的風(fēng)險相似。在長期服用布洛芬以及伴有心臟病、卒中風(fēng)險或血壓未得到控制的患者中，該風(fēng)險升高。　　經(jīng)評估，加拿大衛(wèi)生部得出以下結(jié)論：　　l 有證據(jù)表明以每日2400mg或更高劑量口服布洛芬與心臟病發(fā)作和卒中相關(guān)性不良事件的風(fēng)險升高之間存在關(guān)聯(lián)。該風(fēng)險與COX-2抑制劑的風(fēng)險相似。在按推薦劑量用藥時，布洛芬的總體獲益仍大于風(fēng)險。　　l 伴有缺血性心臟病、腦血管疾病、充血性心力衰竭或伴有心血管疾病風(fēng)險因素的患者，應(yīng)避免以每日劑量2400mg口服布洛芬。　　l 將對含布洛芬藥品的加拿大處方信息進(jìn)行更新，以反映該新的安全性問題。　　l 在安全性評估中，沒有任何證據(jù)顯示，以不超過1200mg每日最大劑量使用布洛芬非處方藥時，可使心血管患病風(fēng)險升高。　　l 加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測以1800至2400mg日劑量口服布洛芬時的心臟病發(fā)作和卒中風(fēng)險。一旦有新的研究證據(jù)，將對其進(jìn)行評估并采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管措施。　　(加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)　　加拿大警示與哌甲酯相關(guān)的陰莖持續(xù)勃起風(fēng)險　　近期，加拿大衛(wèi)生部啟動了對哌甲酯的安全性評估，以評價該藥的陰莖持續(xù)勃風(fēng)險。美國食品藥品管理局已經(jīng)采取措施，要求對所有哌甲酯的說明書和患者《用藥指南》進(jìn)行更新，納入有關(guān)陰莖持續(xù)勃起風(fēng)險的信息，該措施促使加拿大也開展了相關(guān)評估工作。　　哌甲酯用于治療成人和6歲及以上兒童的注意缺陷多動障礙(ADHD)，在加拿大以商品名BIPHENTIN、CONCERTA、RITALIN和RITALIN SR上市銷售，目前有16個仿制藥。　　陰莖持續(xù)勃起是一種罕見、嚴(yán)重的疾病，需即刻就醫(yī)以防止對陰莖產(chǎn)生長期影響，藥物是已知的病因之一。評估期間，加拿大衛(wèi)生部審查了一份與使用哌甲酯相關(guān)的陰莖持續(xù)勃起報告，該病例描述于2006年7月發(fā)表的《加拿大不良反應(yīng)通訊》中。國際上和文獻(xiàn)中僅有少量與哌甲酯相關(guān)的陰莖持續(xù)勃起病例報告，在這些病例中，近半數(shù)將服用哌甲酯報告為陰莖持續(xù)勃起的可能病因之一。在哌甲酯藥品治療期間，增加劑量或停用一小段時間后，報告患者出現(xiàn)了陰莖持續(xù)勃起的不良反應(yīng)。　　經(jīng)評估，加拿大衛(wèi)生部作出以下結(jié)論和措施：　　l 盡管在加拿大只有一份與哌甲酯相關(guān)的陰莖持續(xù)勃起報告，加拿大衛(wèi)生部在采取相應(yīng)措施時仍然考慮了該罕見但嚴(yán)重不良反應(yīng)的國際經(jīng)驗。　　l 僅有有限但質(zhì)量良好的證據(jù)表明陰莖持續(xù)勃起與使用哌甲酯之間存在可能的相關(guān)性。　　l 將對加拿大所有哌甲酯專利藥和仿制藥的處方信息進(jìn)行更新，以納入陰莖持續(xù)勃起風(fēng)險。　　l 加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，以通知醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員和患者有關(guān)使用哌甲酯藥品時可能出現(xiàn)的陰莖持續(xù)勃起風(fēng)險。　　l 加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測和評價與使用哌甲酯相關(guān)的陰莖持續(xù)勃起風(fēng)險。一旦確定了任何新的安全性信息，將隨時發(fā)布通知并采取適當(dāng)措施。　　(加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)　　加拿大警示10%氨基酸注射液與微量元素的配伍問題　　2015年4月10日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警示10%氨基酸注射液與微量元素的配伍問題。百特公司收到一份來自加拿大醫(yī)療保健機構(gòu)的報告，報告涉及普利美溶液(10%氨基酸注射液)與微量元素混合時產(chǎn)生的變色現(xiàn)象和沉淀問題。百特公司收到的一些用戶報告顯示，當(dāng)在普利美(10%)溶液中加入某些微量元素時，可能會形成沉淀。百特公司經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，普利美(10%)溶液在最終滅菌時半胱氨酸發(fā)生降解而形成硫化氫，從而導(dǎo)致沉淀和變色。此后在與微量元素混合時，硫化氫可與其中的銅離子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生硫化銅沉淀。百特公司尚未獲悉任何相關(guān)的患者不良事件或患者損傷。　　普利美(10%)溶液可通過中心或外周輸液為需要全腸外營養(yǎng)的嬰兒(包括低出生體重兒)和幼兒提供營養(yǎng)支持。普利美(10%)溶液與微量元素混合時可能存在配伍問題。由于微量元素與半胱氨酸之間疑似會發(fā)生相互作用，因此可能形成沉淀。該沉淀物可導(dǎo)致全場外營養(yǎng)(TPN)溶液中半胱氨酸和微量元素濃度不足。半胱氨酸或微量元素不足可導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題，而輸注沉淀物質(zhì)可伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)。　　在百特公司發(fā)布進(jìn)一步通知前，禁止將微量元素與普利美(10%)溶液混合。可根據(jù)臨床情況單獨輸注微量元素。輸注沉淀物可導(dǎo)致以下嚴(yán)重不良反應(yīng)：靜脈炎、血栓性靜脈炎、血栓形成和重要器官功能障礙，應(yīng)在給藥前和給藥過程中定期監(jiān)測含微量元素的現(xiàn)有TPN的顏色或沉淀物情況。僅當(dāng)溶液澄明、無色或呈淡黃色時才可使用。加拿大衛(wèi)生部正在通過加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站的召回與安全性警告數(shù)據(jù)庫，就此重要安全性信息與醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員和加拿大民眾進(jìn)行溝通。　　(加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)