藥物警戒快訊第8期（總第148期）內(nèi)容提要澳大利亞更新伊伐布雷定藥品說明書信息澳大利亞警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激發(fā)風險加拿大警示七氟烷導致唐氏綜合癥兒童重度心率降低風險日本警示環(huán)磷酰胺的橫紋肌溶解癥風險日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病風險日本警示頭孢噻肟鈉的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病風險 澳大利亞更新伊伐布雷定藥品說明書信息為降低心絞痛患者使用伊伐布雷定的心血管事件風險，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）對該藥藥品信息（PI）中“適應(yīng)癥”和“禁忌”等內(nèi)容進行了更新。其中，更新后的適應(yīng)癥為：適用于無法耐受或者禁用β受體阻滯劑，且竇性心律正常同時心率≥70次/分鐘（bpm）的冠狀動脈粥樣硬化性疾病導致的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的對癥治療，或者當心絞痛控制不佳時，每日一次與阿替洛爾50mg的聯(lián)合治療；與最佳慢性心力衰竭治療標準聯(lián)合，用于具有竇性心律并且心率≥77bpm的美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為II或III級且左心室射血分數(shù)為35%的成年患者的癥狀性慢性心力衰竭的治療。“禁忌”項添加了強效細胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制劑，將治療前靜息心率從“60 bpm”變更為“70 bpm”，并增加一條新的禁忌“不得與具有降低心率特性的中度CYP3A4抑制劑維拉帕米或地爾硫卓聯(lián)用”。 此外，“注意事項”、“與其他藥物的相互作用”、“不良事件”以及“用法用量”部分也進行了更新，以納入有助于降低心絞痛患者心血管事件風險的信息。TGA做出上述更新的背景是，施維雅公司在2014年5月根據(jù)SIGNIFY Ⅲ期研究（評估伊伐布雷定在冠狀動脈疾病患者中發(fā)病-死亡獲益研究）中預定有癥狀心絞痛患者亞組的初步結(jié)果，向TGA報告了一個緊急安全性問題。此項隨機化、安慰劑對照研究是在19,102例不伴有臨床心力衰竭的冠心病患者中進行的。SIGNIFY研究結(jié)果表明，在癥狀性心絞痛患者亞組中，伊伐布雷定組患者與安慰劑組患者相比，在心血管死亡和非致死性心臟病發(fā)作的復合風險方面出現(xiàn)了小幅但具有統(tǒng)計學顯著性意義的增加，相應(yīng)的比值比為1.18，95%置信區(qū)間（CI）為 1.03-1.35，p=0.018（年化發(fā)生率為3.4% vs 2.9%）。數(shù)據(jù)還顯示，伊伐布雷定組心動過緩的風險高于安慰劑組（17.9% vs 2.1%）。相對于安慰劑組的3.8%患者，伊伐布雷定治療組有5.3%的患者觀察到房顫。在對來自II/III期雙盲對照臨床試驗中至少接受三個月治療的40000多名患者進行的匯總分析中，伊伐布雷定組患者的房顫發(fā)生率為4.9%，對照組中該值為4.1%，對應(yīng)的比值比為1.26，95%CI為1.15-1.39。數(shù)據(jù)分析顯示，心血管不良事件可能與患者心率<60 bpm相關(guān)。在接受伊伐布雷定治療后出現(xiàn)心動過緩的患者中，超過30%的患者至少出現(xiàn)1次靜息心率低50 bpm。在SIGNIFY研究中，與安慰劑相比，伊伐布雷定在治療主要復合終點心血管死亡或非致死性心肌梗塞方面未顯示獲益，相應(yīng)的比值比為1.08，95% CI 0.96-1.20，p=0.197（年化發(fā)生率3.0% vs 2.8%）。 TGA鼓勵醫(yī)療專業(yè)人員閱讀更新后的伊伐布雷定說明書。提請注意伊伐布雷定僅適用于的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的對癥治療；該藥在癥狀性慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的心血管結(jié)局（例如心肌梗塞或者心血管死亡）方面不存在獲益；伊伐布雷定禁用于治療前靜息心率< 70 bpm的患者，也禁止與降低心率的鈣通道阻滯劑維拉帕米和地爾硫卓聯(lián)用。伊伐布雷定治療開始前，在測定靜息心率以及設(shè)定伊伐布雷定治療滴定期時，應(yīng)考慮進行連續(xù)的心率測量、心電圖或者動態(tài)24小時監(jiān)測。如果治療期間靜息心率持續(xù)降至50 bpm以下或者患者出現(xiàn)心動過緩相關(guān)癥狀，例如：頭暈、疲乏或低血壓，必須向下調(diào)整滴定劑量。如果心率持續(xù)< 50 bpm或者心動過緩癥狀持續(xù)，應(yīng)停用伊伐布雷定。應(yīng)避免與具有延長QT間期效果的藥物伴隨使用，因為降低心率可導致QT間期延長加重。如果必須采取此類治療，需要密切心臟功能。應(yīng)謹慎伴隨使用排鉀利尿劑，因為低血鉀可增加心律失常的風險。TGA同時建議醫(yī)療專業(yè)人員與患者討論伊伐布雷定PI中所述心血管事件的體征和癥狀，并指導患者如果疑似出現(xiàn)任何體征和癥狀，應(yīng)聯(lián)系醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員。                                     （澳大利亞TGA網(wǎng)站）  澳大利亞警示甲氨蝶呤的乙肝病毒再激發(fā)風險澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）于2015年6月發(fā)布藥品安全信息，提示醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員甲氨蝶呤的藥品信息（PI）已經(jīng)更新，在更新的PI中納入了有關(guān)乙肝病毒再激發(fā)的注意事項。 甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑，通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制而發(fā)揮作用。適用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、重度牛皮癬和某些類型腫瘤，如乳腺癌、妊娠絨毛膜癌和淋巴肉瘤的治療。2013年10月，在《胃腸病學與肝臟病學雜志》（Journal of Gastroenterology and Hepatology）發(fā)表的一篇個例報告中，詳述了1例既往血清學證據(jù)提示者具有乙肝免疫性的患者，因使用甲氨蝶呤治療引發(fā)乙肝病毒再激發(fā)而發(fā)生致死性肝衰竭。乙肝病毒再激發(fā)可表現(xiàn)為乙型肝炎表面抗原陽性的患者中肝酶水平升高和病毒DNA水平波動。在以往的甲氨蝶呤藥品信息（PI）中雖然未提及乙肝病毒再激發(fā)的信息，但是已經(jīng)在警示中提示了該藥物的潛在肝毒性以及需要在開始治療前進行乙肝檢查的警告信息。在更新后PI的注意事項中對某些病例在使用甲氨蝶呤后發(fā)生了乙肝病毒再激發(fā)的信息進行了描述。截至2015年2月21日，TGA共收到了2份可能與甲氨蝶呤治療相關(guān)的乙肝病毒再激發(fā)報告，其中包括了《胃腸病學與肝臟病學雜志》中描述的病例。對這兩個病例的分析發(fā)現(xiàn)，存在使用其他藥物治療的混雜因素，但無法排除與甲氨蝶呤的關(guān)聯(lián)性。鑒于乙肝病毒再激發(fā)相關(guān)并發(fā)癥的嚴重性以及甲氨蝶呤是澳大利亞最常用的風濕性關(guān)節(jié)炎一線藥物，TGA決定向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員提供有關(guān)該潛在風險的信息。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員需知1. 醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員在對既往感染乙肝或丙肝的患者開始甲氨蝶呤治療前，應(yīng)對現(xiàn)患的肝臟疾病進行臨床和實驗室評估。 2. 醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)密切監(jiān)測已經(jīng)開始甲氨蝶呤治療的此類患者,并根據(jù)評估結(jié)果來判斷患者是否適合進行甲氨蝶呤治療或者甲氨蝶呤繼續(xù)治療。                                   （澳大利亞TGA網(wǎng)站）  加拿大警示七氟烷導致唐氏綜合癥兒童重度心率降低風險加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）宣布已更新了七氟烷（Sevorane AF?）的處方信息，以強調(diào)唐氏綜合癥兒童患者中可能發(fā)生心動過緩的情況。該藥物的不同仿制藥廠商目前正在著手更新其藥品說明書。臨床上七氟烷用于手術(shù)過程中的全身性麻醉劑，以使患者失去意識并無法感受到疼痛。加拿大衛(wèi)生部發(fā)起了一項安全性評估，以評價唐氏綜合癥兒童中重度心率降低與使用全身麻醉劑七氟烷之間的潛在關(guān)聯(lián)性。該問題是加拿大衛(wèi)生部在對藥品廠商提供的安全性信息定期評審時發(fā)現(xiàn)的。在評審時，加拿大衛(wèi)生部未收到唐氏綜合癥兒童使用七氟烷相關(guān)的心動過緩報告。唐氏綜合癥兒童中出現(xiàn)懷疑與使用七氟烷相關(guān)的重度心動過緩的國際報告由最先上市銷售七氟烷的公司提供，對科學和醫(yī)學文獻的回顧發(fā)現(xiàn)了數(shù)篇相關(guān)研究論文，雖然報告的數(shù)量有限，質(zhì)量欠佳，但仍證實了七氟烷誘導唐氏綜合癥兒童中心動過緩的可能性。加拿大衛(wèi)生部建議，應(yīng)關(guān)注在所有兒童中考慮七氟烷治療時的心動過緩風險。七氟烷處方信息中提及了健康兒童和神經(jīng)肌肉性疾病患兒中存在心動過緩的風險，此次更新了唐氏綜合癥兒童中出現(xiàn)心動過緩的風險。《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》日本警示環(huán)磷酰胺的橫紋肌溶解癥風險日本厚生省（MHLW）和藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）于2015年3月發(fā)布消息，稱已經(jīng)修訂環(huán)磷酰胺的藥品說明書，納入了橫紋肌溶解癥的風險。環(huán)磷酰胺主要用于多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、急性白血病和骨腫瘤等治療。MHLW/PMDA稱，有在日本接受環(huán)磷酰胺注射液治療的患者報告了提示橫紋肌溶解癥的不良事件病例。基于專家意見和現(xiàn)有的證據(jù)，MHLW/PMDA建議在藥品說明書“不良反應(yīng)”部分的“臨床觀察到的不良反應(yīng)”小節(jié)增加以下內(nèi)容：“橫紋肌溶解癥：有可能發(fā)生橫紋肌溶解癥，表現(xiàn)為肌痛、乏力、肌酸激酶（肌酸磷酸激酶）升高，血和尿肌紅蛋白升高。如觀察到任何異常，應(yīng)停用該藥并采取恰當?shù)闹委煷胧薄！禩he WHO Pharmaceuticals Newsletter》 日本警示硫酸氯吡格雷的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病風險日本厚生省（MHLW）和藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）宣布修訂硫酸氯吡格雷（Plavix?）和硫酸氯吡格雷/阿司匹林復方片（Complavin復方片?）的藥品說明書，納入急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的風險。MHLW/PMDA聲明，在日本和其他國家接受硫酸氯吡格雷治療的患者中報告了急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的病例，制藥廠商已對公司核心數(shù)據(jù)表（CCDS）進行了更新。基于專家意見和現(xiàn)有證據(jù)，MHLW/PMDA建議在藥品說明書“不良反應(yīng)”部分的“臨床顯著不良反應(yīng)”中應(yīng)增加“急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病”的內(nèi)容。《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》 日本警示頭孢噻肟鈉與急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的風險2015年4月，日本厚生省（MHLW）和藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）宣布修訂頭孢噻肟鈉的藥品說明書，增加急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的風險。頭孢噻肟鈉是一種抗菌藥，可治療敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、繼發(fā)于創(chuàng)傷的繼發(fā)性感染、熱灼傷、手術(shù)傷口、急性支氣管炎、肺炎、肺膿瘍等。MHLW/PMDA稱，使用頭孢噻肟鈉治療引起急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病的病例發(fā)生在其他國家，制藥廠商已對公司核心數(shù)據(jù)表（CCDS）進行了更新。基于專家意見和現(xiàn)有的證據(jù)，MHLW/PMDA建議在藥品說明書“不良反應(yīng)”項下的“臨床顯著不良反應(yīng)”部分增加“急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病”的內(nèi)容。《The WHO Pharmaceuticals Newsletter》