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2018-11-30
來源：國家藥品不良反應監測中心網站
-次2018年11月27日發布
內容提要
英國警示帕納替尼可逆性后部腦病綜合征風險
英國警示含利托那韋藥品與左旋甲狀腺素相互作用致甲狀腺素水平降低風險
英國警告芬太尼透皮貼劑意外暴露帶來的嚴重風險
英國警示利伐沙班增加經導管主動脈瓣置換術后患者死亡、血栓和出血事件風險
英國警示帕納替尼可逆性后部腦病綜合征風險
2018年10月11日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）網站發布消息，提示帕納替尼（Ponatinib，商品名Iclusig）的可逆性后部腦病綜合征（PRES）風險。
歐盟在一項常規評估中評價了帕納替尼用藥患者中出現的數例可逆性后部腦病綜合征病例。目前共發現5例PRES病例，其中2例經磁共振成像（MRI）確診。2例去激發陽性（停止使用帕納替尼后癥狀好轉）。所有病例再次用藥后減少劑量，均未再出現PRES的癥狀、體征（減量后再激發陰性）。
帕納替尼在產品特征概要和患者手冊的不良事件項下增加了PRES風險，發生頻率為偶見（百分之一的用藥患者可能發生）。
英國黃卡系統尚未收到使用帕納替尼后與PRES有關的報告。鑒于該藥品在英國使用較少，MHRA認為有必要繼續監測。
藥品有關信息：
帕納替尼用于治療成人的以下疾?。?/span>
l 達沙替尼或尼洛替尼治療無效的慢性期、進展期或急性期的慢性粒細胞白血?。?span>CML）；或不能耐受達沙替尼或尼洛替尼者，以及臨床不適合用伊馬替尼進行后續治療的患者；或T315I突變者。
l 達沙替尼治療無效的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）；或不能耐受達沙替尼者，以及臨床不適合用伊馬替尼進行后續治療的患者；或T315I突變者。
MHRA此前發布過與嚴重閉塞性血管事件有關的帕納替尼減少用藥劑量提醒。
風險有關信息：
PRES是一種表現為癲癇、頭痛、警覺性下降、意識功能改變、視力喪失以及其他視覺和神經異常的神經系統障礙。特征性的影像學檢查結果為雙側區域皮層下血管性水腫，通常在數天或數周內消退。高血壓（包括高血壓危象）是帕納替尼的已知不良反應，與PRES風險可能有關。
給醫務人員的建議：
l 帕納替尼上市后，在用藥人群中有腦后部可逆性腦病綜合征的報告，發生率為百分之一。
l PRES的癥狀和體征包括：癲癇、頭痛、警覺性下降、意識功能改變、視力喪失以及其他視覺和神經異常。
l 如確診PRES應停藥，只有在PRES好轉且繼續帕納替尼治療的獲益大于PRES風險時才恢復用藥。
l 告知患者一旦突發劇烈頭痛、意識模糊、癲癇或視覺改變，應立即與醫務人員聯系。
l 帕納替尼為黑三角藥品。黑三角意為加強監測，旨在確保及時發現任何新的安全風險，即需通過黃卡系統報告所有可疑不良反應。
（英國MHRA網站）
英國警示含利托那韋藥品與左旋甲狀腺素
相互作用致甲狀腺素水平降低風險
2018年10月11日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，收到了含利托那韋藥品與左旋甲狀腺素相互作用導致甲狀腺素水平降低的報告。建議使用左旋甲狀腺素的患者至少在開始以及停止使用利托那韋的第一個月要監測促甲狀腺激素（TSH）水平。
利托那韋批準用于和其他抗逆轉錄病毒藥物聯治療HIV-1感染患者（成人和2歲及以上兒童），利托那韋也作為奧比他韋/帕利普韋/利托那韋固定劑量組合的成分用于治療慢性丙型肝炎。與左旋甲狀腺素潛在的相互作用在治療慢性丙肝的抗病毒藥中是已知的，因為帕利普韋和奧比他韋是尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸酯-葡萄糖苷酸基轉移酶1A1 的抑制劑。左旋甲狀腺素批準用于控制甲狀腺機能減退。
一項歐盟的評價評估了利托那韋和左旋甲狀腺素相互作用的證據，這是在合并使用這兩種藥物的患者中出現了甲狀腺素濃度降低和TSH血漿濃度升高的信號后開展的。一些報告的病例是具有伴隨癥狀的，包括一些甲狀腺功能減退癥的報告。相互作用信息已添加到了含利托那韋藥品和左旋甲狀腺素的產品特征概要和患者信息手冊中。左旋甲狀腺素的治療窗比較窄，如果停用利托那韋，以前對左旋甲狀腺素劑量的任何調整可能對甲狀腺素水平具有顯著的影響。利托那韋誘導左旋甲狀腺素代謝（葡萄糖醛酸化）可能是相互作用的發生機制。
合并使用左旋甲狀腺素和利托那韋的患者至少在開始以及停止使用利托那韋的第一個月監測TSH水平。推薦的監測持續時間是基于甲狀腺素的藥代動力學-半衰期為6-7天。
給醫務人員的建議：
l 已經有合并使用含利托那韋和左旋甲狀腺素的患者發生甲狀腺素水平降低的報告
l 使用左旋甲狀腺素的患者至少在開始以及停止使用利托那韋的第一個月監測TSH水平
l 通過黃卡報告系統報告因藥物相互作用導致的可疑藥品不良反應
（英國MHRA網站）
英國警告芬太尼透皮貼劑意外暴露帶來的嚴重風險
英國藥品和健康產品管理局（MHRA）在2018年10月11日發布信息，警示芬太尼透皮貼劑意外暴露可能帶來的嚴重風險。
芬太尼是一種有效的阿片類鎮痛藥，使用規格為25μg/小時的芬太尼貼劑相當于每日口服高達90毫克劑量的嗎啡。芬太尼貼劑只用于那些先前已經耐受阿片類藥物的患者，因為從未接受過阿片類藥物的患者使用該藥存在嚴重呼吸抑制的風險。芬太尼的初始劑量應基于患者的阿片類病史。
英國MHRA警告，如果將貼片吞下或轉移給另一個人，則可能意外暴露于芬太尼。2014年歐盟在對該品種進行評估后，在產品的特征摘要（SPC）和患者信息手冊中均增加了關于最小化意外暴露風險的建議。
MHRA陸續收到意外暴露芬太尼貼劑的報告，然而這種意外是可預防的。從2014年7月到2018年10月，已經收到5起死亡事件的報告，包括意外暴露、意外過量或產品粘附問題。死亡原因雖然不包含在所有報告中，但被理解為與阿片類藥物毒性有關。
建議為病人和護理人員提供清晰的信息。所有醫務人員，特別是那些參與芬太尼貼劑處方和配藥的專業人員，應向患者和護理人員提供關于意外暴露和攝入的風險，以及需要適當處理貼劑的明確信息。建議病人和護理人員嚴格遵守貼劑的包裝、紙盒和內附患者信息手冊中的說明。
芬太尼貼劑應存放在兒童看不見和接觸不到的地方。使用后，貼劑應折疊，使貼附劑的粘合面相互粘附，然后放回原來的包裝中。使用過的貼劑應放在兒童看不見和接觸不到的地方，因為即使用過的貼劑也含有可傷害兒童甚至致命的藥物。建議患者向藥師咨詢如何安全處理使用或未使用過的貼劑。
應警告患者和護理人員可能出現的芬太尼過量癥狀，包括呼吸抑制（呼吸困難或呼吸淺），疲勞，極度困倦或鎮靜，不能正常思考、行走或說話，感到暈眩或精神錯亂。阿片類藥物過量可能是致命的，需要緊急治療。任何意外接觸芬太尼貼劑者應立即就醫，納洛酮的使用可能有助于治療阿片類藥物過量。
給醫務人員的建議：
l 始終向患者及其護理人員充分說明書芬太尼貼劑的安全使用方法，包括：不要超過處方劑量用藥；遵循正確的貼劑使用頻率，避免接觸貼劑的粘附面，并在使用后洗手；切勿切割貼劑，并避免使貼劑遇熱，包括熱水（如盆浴、淋?。?；確保在使用新的貼劑前移除舊的貼劑；遵循安全存儲和正確處理已用過貼劑的說明。
l 確保患者和護理人員了解芬太尼過量的癥狀和體征，并建議他們如果懷疑過量使用須立即就醫。
l 對于出現嚴重不良事件的患者，立即移除貼劑，并在此后監測24小時。
l 通過黃卡計劃報告發生的意外傷害或可疑不良反應。
（英國MHRA網站）
英國警示利伐沙班增加經導管主動脈瓣置換術后
患者死亡、血栓和出血事件風險
2018年11月11日，英國藥品和健康醫療產品管理局（MHRA）發布信息稱，Ⅲ期臨床試驗初步分析提示，利伐沙班增加經導管主動脈瓣置換術后患者的死亡、血栓和出血事件風險，這些患者應停止使用利伐沙班并轉換成標準治療。
利伐沙班（商品名：拜瑞妥▼），是直接抑制凝血因子Xa的藥物，歐盟批準的適應癥包括：
l 與阿司匹林聯合使用，或與阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定聯合使用預防成人伴有心臟生物標志物升高的急性冠脈綜合征（ACS）后的動脈粥樣化血栓事件（2.5mg）。
l 與阿司匹林聯合使用預防成人冠狀動脈疾?。?span>CDA）或處于高風險缺血事件中有癥狀的外周動脈疾?。?span>PDA）的動脈粥樣化血栓事件（2.5mg）。
l 預防成人髖關節或膝關節置換術中的靜脈血栓形成（VTE）（10mg）。
l 預防具有一種或多種危險因素（如充血性心力衰竭、高血壓、≥75歲、糖尿病、卒中和短暫性腦缺血發作病史）的成人非瓣膜性房顫的卒中和全身性栓塞（15mg和20mg）。
l 治療成人深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預防成人DVT和PE的復發。
GALILEO研究設計和發現
研究17938（即GALILEO研究）是多中心開放隨機活性對照Ⅲ期臨床試驗，該試驗將經導管主動脈瓣置換術后的患者隨機分為2組，即利伐沙班抗凝組和抗血小板組，用于評估這兩組的臨床效果。
抗凝組：利伐沙班10mg和阿司匹林75-100mg每天頓服，連續服用90天，然后利伐沙班10mg頓服維持?？寡“褰M：氯吡格雷75mg和阿司匹林75-100mg每天頓服，連續服用90天，然后單獨服用阿司匹林維持。
初步療效終點包括任何原因的死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓形成和癥狀性瓣膜血栓形成。初步安全性終點包括威脅生命或致殘（BARC出血分類標準5型和3b/3c型）和主要的出血事件（BARC出血分類標準3a型）。有房顫的患者排除。
可用數據初步分析發現：任何原因的死亡、血栓和出血事件在兩組間存在差別（詳見表1）。在獨立數據安全監測委員會的建議下，此項試驗已在2018年8月停止。
表1：研究17938的初步發現
| 事件 | 利伐沙班組 (n=826) | 抗血小板組 (n=818) |
| 死亡或者首次血栓事件 | 117 (11%) | 87 (9%) |
| 任何原因的死亡 | 56 (7%) | 27 (3%) |
| 初級出血事件 | 36 (4%) | 21 (2%) |
以上結果是初步的，數據尚未完全收集。一旦獲得最終研究數據，MHRA將盡快評估，并及時與醫務人員溝通。
給醫護人員的建議
l Ⅲ期臨床試驗的初步分析提示：經導管主動脈瓣置換術后的患者使用利伐沙班抗凝治療的任何原因的死亡、出血風險大約是使用氯吡格雷和阿司匹林的2倍。
l 利伐沙班未被批準用于心臟瓣膜置換術后，包括經導管主動脈瓣置換術（TAVR）后患者的血栓預防，不應將該藥用于這類患者。
l 使用利伐沙班治療的經導管主動脈瓣置換術后患者應該停止使用利伐沙班并轉換成標準治療。
l 直接作用的口服抗凝藥阿哌沙班和依度沙班未開展心臟瓣膜置換術后患者的研究，不推薦這些患者使用這些藥品。達比加群酯禁忌于心臟瓣膜置換術后患者的抗凝治療。
l 通過黃卡報告任何可疑的利伐沙班藥品不良反應。
MHRA提示，利伐沙班未批準用于人工心臟瓣膜置換術后，包括經導管主動脈瓣置換術后的血栓預防。不應將該藥用于這類患者。利伐沙班在歐盟為黑三角標記藥物，報告任何懷疑和該藥相關的不良反應，并盡可能提供包括用藥史、合并用藥、不良反應發生時間、治療時間、產品的商品名、產品批號等相關信息。
（英國MHRA網站）
加拿大警示奧貝膽酸與劑量處方錯誤相關的
肝失代償和肝衰竭風險
原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種少見的進展性自身免疫膽汁淤積性肝病，在2015年約11000名加拿大人受此影響。PBC導致膽管發炎，進而導致膽汁在肝臟淤積，對肝臟造成損害，最終導致肝硬化。盡管有有效的治療方法，但仍有10%的PBC患者進展到終末期肝病。
奧貝膽酸是法尼醇 X受體(FXR)激動劑，加拿大市場上在售的為5毫克和10毫克片劑(2017年5月上市)。有證據顯示，奧貝膽酸聯合熊去氧膽酸(UDCA)可用于治療對UDCA治療反應不充分的成年人，或作為單一治療無法耐受UDCA的成年人。在加拿大，奧貝膽酸在遵守條件政策的情況下獲得了有條件批準上市，目前正在等待臨床試驗結果，以驗證其臨床獲益。
奧貝膽酸的臨床使用劑量與肝損害嚴重程度相關。對于不太嚴重的情況[非肝硬化或補償期的肝功能A級（Child-PughA級）]，推薦的起始劑量是每天5毫克；對于比較嚴重的情況[肝功能B級或C級（Child-Pugh B級或C級），或者患者之前出現過失代償情況]，推薦的起始劑量是每周5毫克。當奧貝膽酸的處方劑量超過推薦劑量，或超出給藥頻率時，在PBC患者中發現了肝失代償和肝衰竭報告。
截至2018年10月10日，加拿大已經收到了8例懷疑與奧貝膽酸相關的因為處方錯誤導致的藥品不良反應報告（3例嚴重，5例非嚴重）。在4例報告中，奧貝膽酸的初始劑量為10mg（而不是5mg）。在另外4例報告中，患者的肝臟損害狀況較嚴重，給藥方式是每天用藥，而不是每周用藥。
最近，加拿大奧貝膽酸產品說明書增加了黑框警告，強調了在中度和重度肝損害的患者中，會有肝失代償及肝衰竭的風險。說明書中與此問題相關的警告和注意事項、不良反應、劑量和給藥方式、患者用藥信息項都進行了更新。此外，包裝標簽也將進行更新。
藥品說明書中針對醫務人員的重要信息：
l 在上市后的報告中，當奧貝膽酸用藥比推薦劑量更頻繁時，在存在失償性肝硬化或Child-Pugh B級或C級肝功能損害的PBC患者中，已報告了肝失代償和肝衰竭病例，有些病例是致命的。
l 在有中度和重度肝功能損害的患者中使用奧貝膽酸，應由有管理PBC經驗的醫務人員發起并進行監測。
l 在懷疑有肝硬化的患者開始使用奧貝膽酸治療之前，應對患者的肝功能進行評估分級（Child-Pugh A、B或C級），以決定開始治療的劑量。
1.對于中度和重度肝功能損害(Child-Pugh B級和C級)和失償性肝硬化的患者，需要修改奧貝膽酸的給藥方案。
2.在輕度肝損害患者中（Child-Pugh A級），不需要修改給藥劑量。
l 在Child-Pugh B或C級肝功能損害患者、或者之前出現過失代償情況的患者中，奧貝膽酸的推薦起始劑量為每周5mg（詳見表2）。
l 在奧貝膽酸治療過程中，對患者應進行常規監測，包括實驗室檢查和臨床評估，以確定是否需要調整劑量。患者從肝功能損害Child-Pugh A級進展到Child-Pugh B級或C級時，其給藥頻率應降低。
為了避免每日和每周給藥方案之間的劑量處方錯誤導致嚴重不良事件, 應提醒處方醫師給藥方案要基于患者的肝功能Child-Pugh分級,并鼓勵藥師向患者確認正確的給藥劑量和向患者提供給藥說明。
表2: PBC患者人群和疾病階段的奧貝膽酸給藥方案
| 階段/肝功能分級 | 非肝硬化或補償期的肝功能A級（Child-Pugh A級） | 肝功能B級或C級（Child-Pugh B級或C級），或者患者之前出現過失代償情況a |
| 開始給 藥劑量 | 每天5mg | 每周5mg |
| 劑量調 整方案 | 在第一次治療6個月后，ALP或總膽紅素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奧貝膽酸b，調整到每天1次10mg以改善治療反應的患者 | 在第一次治療3個月后， ALP或總膽紅素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奧貝膽酸b，調整到每周2次5mg（至少相隔3天），隨后基于患者的反應和容忍度調整到每周2次10mg（至少相隔3天） |
| 最大劑量 | 每天1次10mg | 每周兩次10mg（至少相隔3天） |
a:胃食管靜脈曲張出血，新的或惡化的黃疸，自發細菌性腹膜炎等
b:在劑量調整前，重新對患者肝功能進行Child-Pugh分級
注：ALP=堿性磷酸酶
參考文獻
1. Yoshida EM, Thiele S, AFischer A, et al. Prevalence of primary biliary cholangits in Canada: Firstnatonal study (abstract A197). JCAG 2018; 1 (Suppl.1)
March: 344–5.
2. Primary Biliary Cholangits.Markham (ON): Canadian Liver Foundaton. (accessed 2018 October 1).
3. Ocaliva (obetcholic acid)[product monograph]. San Diego (CA): Intercept Pharmaceutcals Inc.; 2018
（加拿大衛生部網站）
以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站
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