藥物警戒快訊第8期（總第196期）內容提要歐盟警示呼吸系統藥物細菌溶解產物僅用于預防復發性感染EMA建議采取新措施以避免甲氨蝶呤給藥劑量錯誤歐盟警示服用柳氮磺吡啶干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反應測定結果歐盟修訂洛哌丁胺、蘇金單抗、替莫唑胺和托吡酯的產品說明書加拿大衛生部發布對含丙泊酚的產品安全性評估概要  歐盟警示呼吸系統藥物細菌溶解產物僅用于預防復發性感染2019年6月28日，歐盟藥品管理局（EMA）發布信息，建議批準用于呼吸系統的細菌溶解產物應僅用于預防復發性呼吸道感染，肺炎除外。這是根據一項評估得出的結論：沒有可靠數據顯示這些藥物在治療現有呼吸道感染或預防肺炎是有效的，因此這樣藥物不應用于這些治療目的。在此項評估中，EMA人用藥品委員會（CHMP）考慮了臨床試驗的結果、這些藥物報告的副作用的數據以及傳染病專家組的建議。盡管數據有限，評估發現了這些藥物的預防復發性呼吸道感染的一些有效性證據，安全性特征也與此類產品預期的一致。CHMP因此建議可以繼續使用這些藥物用于預防，但是公司必須在2026年從新的臨床研究中提供更多的安全性和療效數據。給患者的信息：? 細菌溶解產物不應用于治療現有的氣道感染或用于預防肺炎（一種肺部感染），因為沒有充分的數據表明這些用途是有效的。? 細菌溶解產物可以繼續用于那些經常因為感染反復就診的患者的氣道感染（肺炎除外）預防。? 如果您有感染性疾病且正使用細菌溶解產物治療，或者您正使用任何一種此類藥物預防肺炎，請聯系經治醫生或藥師以獲得關于替代方案的建議。? 如果您有任何關于您使用藥物的問題或擔憂，請與您的醫生和藥師進行討論。給醫務人員的信息：? 細菌溶解產物的適應癥已限制在僅用于預防復發性呼吸道感染，肺炎除外。細菌溶解產物由于缺乏有效性不應處方用于治療現有的呼吸道感染或預防肺炎。? 這些藥物的處方信息將被更新，修訂用于預防肺炎的適應癥和警告相關信息。細菌溶解產物由分解的細菌細胞制成，旨在刺激免疫系統以識別和對抗感染。這些藥物可以口服給藥（作為膠囊、片劑、顆粒/粉末，用于制備口服混合物或滴劑），可以舌下溶解（作為片劑），可以鼻腔吸入（作為液體制劑），或通過肌注或皮下注射給藥。細菌溶解產物是通過國家程序批準上市的。此項評估是CHMP開展的，已采納了監管機構的意見，CHMP主要負責人用藥品相關的問題。CHMP的意見將報送歐盟委員會（European Commission），歐盟委員會將簽署最終的具有法律約束力的決定，以適用于所有的歐盟成員國。（歐盟EMA網站） EMA建議采取新措施以避免甲氨蝶呤給藥劑量錯誤2019年7月12日，歐洲藥品管理局（EMA）網站發布信息，建議采取新措施以避免甲氨蝶呤給藥劑量錯誤。EMA的藥物警戒和風險評估委員會(PRAC)建議采取新的措施以避免發生含甲氨蝶呤藥品的給藥劑量錯誤，已有部分患者對應該每周給藥的此類藥品錯誤的采取了每日給藥方式。新的措施包括限制可以處方該類藥品的人員范圍，在產品包裝上突出警告信息，為患者和醫務人員提供教育材料。此外，為幫助患者遵從每周一次的給藥方案，每周給藥的甲氨蝶呤片將改為泡罩包裝，而不使用瓶或管裝。甲氨蝶呤用于治療炎性疾病和癌癥。當用于炎性疾病，例如關節炎和銀屑病時，為每周給藥一次；用于某些類型的癌癥時，給藥劑量更大、給藥次數更頻繁。甲氨蝶呤處方或分發錯誤以及對給藥方案的理解錯誤，使得患者在治療炎性疾病時，每天使用該藥而不是每周使用一次，造成了包括死亡在內的嚴重后果。含甲氨蝶呤藥品的給藥劑量錯誤風險已廣為人知。但是，盡管已經采取了一些措施，此類問題仍有報告。PRAC審查了現有證據，建議采取額外措施減少給藥劑量錯誤，以保障含甲氨蝶呤藥品的獲益繼續大于風險。有關措施已與患者和醫務人員協商達成一致。防止發生含甲氨蝶呤藥品給藥劑量錯誤的措施? 只有具備使用含甲氨蝶呤藥品經驗的醫生才能處方該藥。? 醫務人員應確保患者或其護理人員能遵從每周一次的給藥方案。? 為避免混淆，應刪除片劑的產品說明中有關拆分劑量使用的建議。? 所有每周使用一次的含甲氨蝶呤藥品的包裝上，應以醒目的方式提示該藥應如何使用。? 為使用甲氨蝶呤口服制劑治療炎性疾病的患者提供患者須知卡，強調每周服用一次。? 為醫務人員提供甲氨蝶呤口服制劑的教育材料，并據此向患者提供咨詢。? 為幫助患者遵從每周一次的給藥劑量，甲氨蝶呤片劑改為泡罩包裝，而不使用瓶或管裝。PRAC的建議將提交給人用醫療產品委員會(CHMP)，由后者決定是否采納。將以書面形式通知醫務人員上述信息。在此期間患者如有任何疑問應咨詢醫生或藥師。關于藥品的進一步信息含甲氨蝶呤的藥品用于治療急性淋巴細胞性白血病等癌癥以及各種炎性疾病，包括類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎和克羅恩病。甲氨蝶呤的給藥途徑包括口服和注射。大多數含甲氨蝶呤藥品通過國家審批程序上市，所有歐盟國家均有此類藥品銷售，商品名有多個，包括：Ledertrexate、Maxtrex、Metex、Metoject。Jylamvo（口服）和Nordimet（注射劑）是唯一通過集中審批程序上市的含甲氨蝶呤藥品。關于評估程序的進一步信息此項評估應西班牙的要求啟動。此項評估由PRAC開展，該委員會負責評估人用藥品的安全問題并提出建議。PRAC的建議將提交給人用醫療產品委員會（CHMP），該委員會負責處理有關人用藥品的問題并決定是否采納PRAC的意見。評估程序的最后一步是提交歐洲委員會（EC）討論，一經EC采納將形成適用于所有歐盟成員國的具有法律約束力的決定。（歐盟EMA網站） 歐盟警示服用柳氮磺吡啶干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸反應測定結果2019年7月，歐洲藥品管理局藥物警戒委員會（PRAC）發布產品風險信號，提示服用柳氮磺吡啶會干擾煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）反應測定結果，該結論是基于對現有所獲得的數據（文獻、EudraVigilance數據庫）進行評估后所發現的。PRAC認為所有近期可獲得的數據都表明，柳氮磺吡啶會干擾以NADH/NADP為基礎的實驗室檢測結果，并要求產品許可持有人在2個月內提交說明書變更模板，說明書修訂信息按照以下要求進行（帶下劃線的部分為新增內容）：一、產品特征概要（SmPC）修訂內容4.4特殊警告和使用注意事項[…]在服用柳氮磺吡啶前以及開始治療后的前三個月，每兩周需要進行完整的血細胞計數，包括差異白細胞計數以及肝功能的檢測。在開始治療的第二個三個月間期，應每月開展一次同樣的測試，之后每三個月進開展一次，并根據臨床提示進行。所有患者的腎功能評估(包括尿檢)應在治療開始時開展，并在治療的前三個月至少每月進行一次；此后，應按臨床提示進行監測。在柳氮磺吡啶治療期間一些臨床癥狀的出現，如喉嚨痛，發燒，蒼白，紫癜，或黃疸，提示患者可能出現了骨髓抑制，溶血，或肝毒性。此時應停止使用柳氮磺吡啶治療，等待血液檢測結果。請參考4.4章節“干擾實驗室檢測結果”。[…]干擾實驗室檢測結果目前已觀察到暴露于柳氮磺吡啶或其代謝物美沙拉嗪的患者中，尿液異丙腎上腺素的液相色譜測量受到干擾，出現假陽性的檢測結果。柳氮磺吡啶及其代謝產物會干擾紫外線的吸收，尤其在340nm處；也會干擾在340nm波長附近采用NADH/NADP測量紫外吸收的實驗室測定結果，常見的例子有尿素氮、氨氣、乳酸鹽脫氫酶（LDH）、羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、葡萄糖的測定。在采用柳氮磺吡啶高劑量治療的患者中，甚至丙氨酸轉氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（AST）、肌酸激酶（CK-MB）、谷氨酸脫氫酶（GLDH）或者甲狀腺素的測量都可能受到干擾，因此應對上述檢測使用的檢測方法與測試實驗室進行協商。對于采用柳氮磺吡啶治療的患者，在解釋上述實驗室測定結果時應謹慎，同時需結合臨床發現解釋上述檢測結果。二、包裝說明書（Package leaflet）修訂內容2.在開始柳氮磺吡啶治療前你需要知道如果你正在服用或最近服用柳氮磺吡啶，或任何其他含有柳氮磺吡啶的產品，請告知你的醫生，因為它們可能影響血液和尿液檢測結果。（EMA網站） 歐盟修訂洛哌丁胺、蘇金單抗、替莫唑胺和托吡酯的產品說明書2019年6月14日，歐盟藥品管理局（EMA）網站發布信息，采納了藥品風險評估委員會（PRAC）對洛哌丁胺、蘇金單抗、替莫唑胺、托吡酯的信號評價意見，并建議對這些品種的產品信息進行修訂。相關藥品的上市許可持有人應在2個月內提交針對修訂內容的變更申請。具體修訂內容如下：一、洛哌丁胺與Brugada 綜合征基于針對洛哌丁胺的Brugada 綜合征風險的數據評估，PRAC同意含洛哌丁胺藥品進行以下產品信息的修訂（新增內容見劃線部分）：產品特征概要（SPC）：4.4. 特殊的警告與注意事項：QT間期和QRS復合波延長以及尖端扭轉性室性心動過速已報告與用藥過量相關，一些病例出現了死亡結局（見4.9部分）。藥物過量可以激發現有的 Brugada 綜合征。患者不應超過治療的推薦劑量和/或推薦療程。4.9. 藥物過量在那些攝入過量鹽酸洛哌丁胺的患者中可觀察到心臟不良事件，包括QT 間期和 QRS 復合波延長、 尖端扭轉性室性心動過速以及其他嚴重的心律失常、心臟停搏以及暈厥（見4.4部分）。也報告一些死亡病例。藥物過量可以激發現有的Brugada綜合征。二、司庫奇尤單抗與全身剝脫性皮炎PRAC通過評估目前來自歐盟藥物警戒數據庫（EudraVigilance）、文獻報道以及諾華公司提交累積數據分析的證據，同意司庫奇尤單抗注射液進行以下產品信息的修訂（新增內容見劃線部分）產品特征概要：4.8 不良反應皮膚及其附件損害：罕見：剝脫性皮炎，銀屑病患者中已報告相關病例。包裝說明書（Package leaflet）4. 可能的副作用罕見（可能1/1000的發生率）? 嚴重過敏性休克（過敏反應）? 全身大面積皮膚發紅和脫落，這可能伴有瘙癢或疼痛（剝脫性皮炎）三、替莫唑胺與伴嗜酸性細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應（DRESS）PRAC通過評估目前來自歐盟藥物警戒數據庫（EudraVigilance）、文獻報道以及已知替莫唑胺與嚴重皮膚反應相關的證據，同意對含替莫唑胺藥品進行以下產品信息的修訂（新增內容見劃線部分）：產品特征概要：4.8 不良反應不良反應列表中皮膚及其附件損害：發生率“罕見”：伴嗜酸性細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應（DRESS）。四、托吡酯與葡萄膜炎通過評估目前獲得的證據，包括上市許可持有人累及數據分析，一些無混雜疾病因素的患者開始托吡酯治療后很快發生雙側葡萄膜炎，且停止托吡酯治療后葡萄膜炎快速緩解，PRAC得出結論認為托吡酯和葡萄膜炎事件有因果關聯性。因此，PRAC同意含托吡酯藥品進行以下產品信息的修訂（新增內容見劃線部分）：產品特性概要4.8 不良反應眼部疾病：發生率未知：葡萄膜炎。包裝說明書4. 可能的副作用如果您發生了以下不良反應請告知醫生或立即就醫：發生率未知（從目前可獲得的數據中不能估計發生率）—眼部感染（葡萄膜炎）并有以下癥狀：如眼部的發紅、疼痛、怕光、流淚、看到小圓點或視物模糊。（EMA網站） 加拿大衛生部發布對含丙泊酚的產品安全性評估概要2019-07-12加拿大衛生部評估含丙泊酚的產品陰莖持續勃起的潛在風險（陰莖異常勃起）關鍵信息含丙泊酚的產品是兒童和成人的手術或其他醫療中使用的鎮靜/麻醉藥物。加拿大衛生部對加拿大報告的病例進行評價，評估了由含有丙泊酚的產品的性刺激（陰莖異常勃起）引起的長期和疼痛勃起的風險。加拿大衛生部的評估得出結論，含丙泊酚的產品與陰莖異常勃起的風險之間可能存在聯系。加拿大衛生部將通知含丙泊酚產品的制造商更新加拿大產品安全信息，以告知加拿大人和醫療保健專業人員這一潛在的安全問題。概述加拿大衛生部啟動了一項安全性評價，以評估有關使用含丙泊酚產品的陰莖異常勃起的潛在風險。含丙泊酚產品用于在手術或其他醫療措施期間使患者放松，平靜或困倦（鎮靜）或無意識（麻醉）。陰莖持續勃起是非性刺激引起的痛性的陰莖勃起，陰莖異常勃起罕見但可能后果嚴重，如果不及時治療這種情況，可能會導致永久性殘疾，例如無法勃起并保持有效的勃起（勃起功能障礙）。加拿大衛生部的評價是由加拿大一名患者進行陰莖異常勃起的報告引發的，該患者在醫療過程中使用用含丙泊酚的產品進行鎮靜。丙泊酚在加拿大使用情況含丙泊酚的產品是經授權在加拿大銷售并由醫療保健專業人員用于在手術或醫療程序期間使患者（成人或兒童）放松，平靜或困倦（鎮靜）或無意識（麻醉）的處方藥。含丙泊酚的產品自1993年以商標名Diprivan在加拿大上市。加拿大丙泊酚也屬于通用名藥，丙泊酚為10 mg / mL注射液。安全評價結果在對含丙泊酚產品進行評價時，加拿大衛生部已收到一例有關使用含有丙泊酚的產品陰莖異常勃起。對該報告的回顧發現含丙泊酚的產品與陰莖異常勃起之間可能存在聯系。該安全性評價還評價了10份國際公開的報告。含丙泊酚的產品與陰莖異常勃起之間關聯性2例為很可能，7例為可能，1例陰莖異常勃起與含丙泊酚產品使用可能無關。在大多數報告（9/11）中，陰莖異常勃起發生在丙泊酚給藥后5分鐘至2小時之間。大多數患者（10/11）在陰莖異常勃起治療后恢復，只有1例報告長期異常（持續的勃起功能障礙）。結論和措施（Package leaflet）加拿大衛生部的評價發現，含丙泊酚的產品與陰莖異常勃起的風險之間可能存在關聯。加拿大衛生部已經批準Diprivan 1％的加拿大產品信息增加陰莖異常勃起的風險。加拿大衛生部將告知其他含丙泊酚的產品制造商，要求其更新加拿大含丙泊酚產品安全信息，告知加拿大人和醫療保健專業人員這一潛在的安全問題。加拿大衛生部將繼續監測涉及含丙泊酚產品的安全風險以識別和評估潛在的危害并及時更新其風險信息，如果發現任何新的健康風險，加拿大衛生部將采取適當和及時的行動。附加信息（Package leaflet）該安全性評價是基于包括科學和醫學文獻、加拿大和國際不良反應報告以及在加拿大和國際上使用這些藥物的已知情況。（加拿大 Health Canada網站）  以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站