藥物警戒快訊第10期（總第198期）藥物警戒快訊 第10期（總第198期） 2019年10月24日發布內容提要美國警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝藥Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕見嚴重肝損傷風險英國警示納曲酮-安非他酮影響駕駛能力的風險英國警示達雷妥尤單抗的乙肝病毒再激活風險英國警示托珠單抗的罕見嚴重肝損傷風險加拿大警示鹽酸杜洛西汀增加產后出血的風險日本警示納武利尤單抗和帕博利珠單抗的結核病及腸炎風險日本警示納武利尤單抗的垂體損傷風險日本警示沃諾拉贊的嚴重皮膚疾病風險  美國警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝藥Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕見嚴重肝損傷風險2019年8月28日，美國食品藥品管理局（FDA）發布了關于抗丙肝藥物的肝損傷的藥物安全聲明。聲明稱FDA收到了中度至重度肝功能損害患者使用Mavyret（格卡瑞韋哌侖他韋片，商品名：艾諾全）、Zepatier（艾爾巴韋格拉瑞韋片，商品名：擇必達）或Vosevi治療慢性丙型肝炎導致罕見的肝功能惡化或肝衰竭的病例報告。上述藥物均包含丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑，不能用于中度至重度肝功能不全患者。大多數患者停藥后癥狀緩解或肝功能惡化得到改善。上述藥物對于肝功能正常或輕度損害的患者是安全有效的。在大多報告病例中，肝衰竭發生在中度至重度肝功能損害（Child-Pugh B或C級）或具有其它嚴重肝病的體征和癥狀的患者中，這些患者本不應使用這些藥物。某些情況下，盡管有證據表明基線血小板減少或門靜脈內壓力升高，但輕度肝功能損害（Child-Pugh A級）的患者未報告肝硬化或代償性肝硬化。此外，一些病例既往還具有其它危險因素，例如肝癌、酗酒或與嚴重肝病相關的內科疾病。這些因素可能會導致抗丙肝藥物治療期間肝功能的臨床惡化或肝衰竭。在大多數情況下，肝衰竭或代償失調通常在開始治療的前4周內發生。FDA在文獻和不良事件報告系統中共識別了63例使用Zapatier、Mavyret和Vosevi治療丙肝發生嚴重肝功能惡化（又稱為肝代償失調）的病例報告，其中Mavyret 46例，Zapatier 14例，Vosevi 3例。63例病例中，8例死亡，10例僅報告了高膽紅素血癥和黃疸，不伴隨轉氨酶升高或其它肝失代償事件。絕大多數患者用藥前為中度至重度肝功能損害（Child-Pugh B和C級）。63例病例中，13例無肝硬化，18例為代償性肝硬化，21例為失代償性肝硬化，11例基線肝功能不詳。超過半數的病例在基線檢查時被錯誤分類為沒有肝硬化或輕度代償性肝硬化（Child-Pugh A級），并伴有晚期肝病或存在危險因素的證據，如血小板減少、門脈高壓和酗酒；或在接受治療前患有已指示或可直接導致肝失代償或肝衰竭進展的影響肝功能的嚴重疾病。出現肝臟相關事件或肝失代償的中位時間為開始治療后22天，從2天到16周不等。最常見的肝臟相關事件包括高膽紅素血癥（n=42）、黃疸（n=32）、腹水（n=27）和肝性腦病（n=12）。63例病例中，39例停藥后癥狀消失或肝功生化檢測值下降，2例重新開始治療后癥狀復發。FDA批準Mavyret、Zepatier和Vosevi用于治療肝功能正常或輕度損害（Child-Pugh A級）的慢性丙肝。在肝硬化代償期或輕度肝功能損害（Child-Pugh A級）患者中開展的臨床試驗表明其耐受性良好且有效性高。上述藥物通過阻止HCV增殖來減少體內的病毒含量，可逐步從體內清除HCV病毒或治愈肝炎，從而阻止或減少HCV造成的肝臟損害。當遵循說明書適應癥使用時，這些藥物仍然是安全有效的。對于已經患有嚴重肝臟疾病或存在危險因素（例如肝癌或酗酒）的患者，密切監測尤為重要，上述因素可能導致臨床肝功能惡化或治療期間肝衰竭。出現疲勞、乏力、食欲不振、惡心和嘔吐、眼睛或皮膚黃染、糞便顏色變淺等肝失代償的癥狀或體征時應停藥。既往有肝失代償史的患者不應處方Mavyret和Zepatier；Vosevi僅用于之前其它HCV治療失敗者，除非獲益大于肝損傷、肝衰竭或死亡的風險，否則不推薦用于有肝失代償史的患者。患者應了解上述藥物的嚴重肝損傷風險是罕見的。但如果出現疲勞、乏力、食欲不振、惡心和嘔吐、眼睛或皮膚黃染、糞便顏色變淺等可能的肝功能損害癥狀，應立即就醫。如果具有肝功能損害或其它可能導致肝功能惡化的危險因素（例如酗酒史），應與醫務人員溝通用藥的獲益和風險。未經與醫務人員溝通請勿擅自停藥，過早停止治療可能導致療效不足、從而使HCV復發，可能逐步導致嚴重的肝臟疾病和并發癥，包括肝硬化、肝癌和死亡。這些藥物在肝功能正常或輕度損害的患者中使用廣泛且安全有效。FDA建議醫務人員可以繼續給肝功能正常或輕度損害（Child Pugh A級）的患者按說明書處方Mavyret、Zepatier或Vosevi。應評估患者基礎肝病的嚴重程度，密切監測肝功能惡化的癥狀和體征，如肝酶升高、黃疸、腹水、腦病和靜脈曲張出血，按照說明書提示進行肝功能實驗室檢查，出現肝失代償癥狀或臨床表現時停藥。有任何肝失代償史的患者均不應使用Mavyret和Zepatier。鼓勵患者仔細閱讀說明書以了解有關信息。（美國食品藥品管理局FDA網站）  英國警示納曲酮-安非他酮影響駕駛能力的風險2019年8月19日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布消息，提示醫務人員應告知患者納曲酮-安非他酮（商品名Mysimba）與頭暈或嗜睡等不良反應相關，影響到駕駛、操作機器或執行危險工作的能力；患者如果懷疑以上能力可能受損則不要進行有關操作。納曲酮-安非他酮獲批用于結合飲食和運動來控制成年人肥胖和至少患有一種體重相關疾病的超重成年人的體重控制。Mysimba在英國的使用率很低，通常只能通過私人醫生才能獲得。給醫務人員的建議?  以上結果會對患者駕駛或操作機器造成一定危險，尤其是在治療開始或者劑量逐步增量期間。?  醫務人員應確保患者或其護理人員能遵從每周一次的給藥方案。?  應告知有相關不良反應的患者，在不良反應消失前不要駕駛及操作機器。醫務人員給患者關于藥品影響駕駛能力的建議?  務必查看藥品說明書中關于藥品是如何影響到患者駕駛能力的相關內容。?  因服用相關藥品而導致駕駛能力受損時，駕駛是違法的。?  如有以下影響駕駛能力的不良反應，如視力或注意力不集中，感到困倦、頭暈或昏厥，或癲癇發作，請不要駕駛。?  服藥期間，如不了解藥品的有關影響（尤其在剛開始服用或改變劑量后），不要駕駛、操作機器或執行危險工作。?  如果擔心發生不良反應，請告知醫生和藥師。有關駕駛能力的加強警示歐盟在累積數據評估中發現，嗜睡是納曲酮-安非他酮的常見風險，意識喪失為罕見風險。基于不良反應數據，納曲酮-安非他酮可能影響駕駛、操作機器或執行危險工作能力的風險已作為新的警示添加到產品說明書中。少數患者在駕駛時出現意識喪失，其中包括了一小部分世界范圍內與道路交通事故相關的病例。截止目前，在英國收到的納曲酮-安非他酮藥品不良反應報告中，沒有報告表明道路交通事故與此相關。（英國藥品和健康產品管理局MHRA網站）  英國警示達雷妥尤單抗的乙型肝炎病毒再激活風險2019年8月1日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示達雷妥尤單抗（商品名：兆珂）的乙型肝炎病毒再激活風險。給醫務人員的建議?  已有多例使用達雷妥尤單抗出現乙肝病毒再激活的報告，全球范圍內已有致死病例；?  所有患者在接受達雷妥尤單抗治療前均應篩查其乙肝病毒感染情況；已開始治療、但血清學檢測結果未知的患者同樣應進行篩查；?  血清學陽性的患者在接受達雷妥尤單抗治療期間以及治療結束后6個月以內，應監測其是否出現乙肝病毒再激活的臨床表現和實驗室檢查結果；?  建議血清學陽性的患者一旦出現提示乙肝病毒再激活的癥狀和體征應立即就醫；?  出現乙肝炎毒再激活的患者應停止使用達雷妥尤單抗的治療，并與乙肝病毒感染治療專家協商制定適當的治療方法；病毒感染控制良好的患者在恢復用藥前應咨詢乙肝病毒感染治療專家；?  向黃卡系統報告所有可能與達雷妥尤單抗有關的疑似藥品不良反應。乙肝病毒再激活病例分析歐盟在近期的一項全球數據累計分析中發現，接受達雷妥尤單抗治療的患者中出現多例乙肝病毒再激活報告。在多發性骨髓瘤臨床試驗中觀察到6例乙肝病毒再激活病例。雖然大多數病例被認為是非嚴重的，但臨床試驗中已有致死病例報告。上市后也收到了此類報告。幾乎所有此類病例都發生在達雷妥尤單抗治療的前6個月期間。在某些病例中，使用抗病毒藥物控制乙肝病毒激活后，恢復了達雷妥尤單抗治療。英國黃卡系統沒有收到乙肝病毒再激活報告。但處方醫生應對英國患者中的此風險保持警惕，所有患者在開始達雷妥尤單抗治療前均需確認血清學情況。乙肝病毒再激活風險因素接受達雷妥尤單抗治療的患者出現乙肝病毒再激活的風險因素包括：?  接受過自體干細胞移植（ASCT）；?  正在接受或此前接受過免疫抑制治療。居住在乙肝病毒感染高發地區或來自此類地區者也具有乙型肝炎血清學反應陽性的高風險。由于多發性骨髓瘤患者本身存在免疫抑制狀態，因此難以判斷達雷妥尤單抗在乙肝病毒再激活中的作用。部分病例還并用了與病毒再激活有關的其它藥品。但鑒于無法排除因果關聯性，因此將更新達雷妥尤單抗的產品信息以反映這一新的安全性信息。背景信息達雷妥尤單抗在英國的獲批適應癥為：與硼替佐米、美法侖、強的松聯合用于治療不適合自體干細胞移植的新診斷為多發性骨髓瘤的成年患者；單獨用于此前接受過蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑治療的復發和難治性多發性骨髓瘤成年患者，患者在最近一次治療中出現了疾病進展；與來那度胺和地塞米松聯合，或與硼替佐米和地塞米松聯合，用于治療此前至少已接受過一種治療的多發性骨髓瘤成年患者。（英國藥品和健康產品管理局MHRA網站） 英國警示托珠單抗的罕見嚴重肝損傷風險2019年7月17日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，警示已有報告使用托珠單抗（商品名：雅美羅）治療出現嚴重肝損傷的病例，這些病例出現在開始治療2周到使用5年以上。MHRA建議開始托珠單抗治療之前，應先檢查谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）的水平，并在治療的前6個月每4-8周監測一次。給醫務人員的建議?  托珠單抗用藥患者中已出現罕見但嚴重的藥物性肝損傷病例，包括急性肝衰竭和肝炎；有些病例需要肝移植。?  如果患者出現疲勞、腹痛和黃疸等肝損傷的體征和癥狀，建議他們立即尋求醫療幫助。?  在有風濕病適應癥的患者中，在開始治療時、治療的前6個月中每4-8周以及此后每12周監測ALT和AST的水平。?  在ALT或AST高于正常上限（ULN）1.5倍的患者中考慮開始治療時應謹慎使用；對于ALT或AST高于ULN 5倍的患者，不建議開始治療（見下文）。?  如果發現肝酶異常，請參考建議的劑量調整方案，這一劑量調整方案與原處方信息相同、本次未做修改（見下文 ）。?  向醫生報告與托珠單抗有關的任何可疑不良反應，并向黃卡系統進行報告。嚴重肝損傷病例評價托珠單抗會引起暫時或間歇性的輕度至中度肝轉氨酶升高，當與潛在的肝毒性藥物（例如甲氨蝶呤）聯合使用時，發生率會增加。歐盟最近的一項持續評價發現，在極少數情況下，托珠單抗治療與嚴重的肝損傷有關。對來自臨床試驗、非干預性研究、自發報告和公開文獻的數據進行的評價確定了全球范圍內的8例與托珠單抗相關的藥物引起的肝損傷，包括急性肝衰竭、肝炎和黃疸。在本次信息發布之時，全球的托珠單抗暴露量估計超過100萬患者年。病例報告詳情此類事件發生于開始托珠單抗治療后2周至5年以上的患者中，中位潛伏期為98天。2例急性肝功能衰竭需要肝移植。在1例患者中，托珠單抗治療2周后觀察到肝功能檢測酶升高，并且在治療開始后約6周診斷出藥物導致的肝損傷。值得注意的是，該患者先前曾接受賽妥珠單抗治療，查肝功能發現肝酶升高。在其余病例中，有4例報告的不良反應發生時間約為3-4個月。在另一種情況下，患者開始托珠單抗治療并在肝功能障礙癥狀發生之前約18個月，肝功能檢查結果正常。1名患者在開始使用托珠單抗之前肝功能正常，然后在5年后的常規測試中發現肝功能酶升高，此最后一例病例沒有報告肝酶升高的最初發生時間。上述嚴重肝損傷病例是罕見的，在批準的適應癥中，托珠單抗的獲益仍大于風險。已發出致醫務人員信函以提醒這一信息。肝功能監測建議對于類風濕關節炎、巨細胞動脈炎（GCA，giant cell arteritis），多發性幼年特發性關節炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）和系統性幼年特發性關節炎（systemic juvenile idiopathic arthritis）的患者，接受托珠單抗治療后的頭6個月，應每4-8周監測ALT或AST，此后6個月每12周監測一次肝功能。根據當前的說明書信息，在考慮對ALT或AST高于ULN1.5倍的患者應慎用托珠單抗治療。ALT或AST水平高于ULN5倍的患者不建議使用托珠單抗治療。如果患者出現肝臟損傷的體征和癥狀，例如疲倦、腹痛或黃疸，建議患者立即尋求醫療幫助。需注意，上述更新不適用于細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）的適應癥。肝酶異常時的劑量調整肝酶異常引起的劑量調整與當前產品信息中建議的劑量調整相同，詳見下表。  ALT或AST實驗室檢測值  使用預裝筆或注射器托珠單抗治療類風濕關節炎和巨細胞動脈炎的患者  輸液治療類風濕關節炎和巨細胞動脈炎的患者 多關節型幼年特發性關節炎和全身性幼年特發性關節炎患者   1-3倍ULN  如果合適，調整聯合使用的抗風濕藥（用于類風濕性關節炎）或免疫調節劑（巨細胞性動脈炎）的劑量。為了在此范圍內持續增加，請將托珠單抗的劑量頻率降低至每隔一周注射一次，或中斷托珠單抗的治療，直到ALT或AST恢復正常為止。根據臨床情況，每周或每隔一周重新注射一次。  如果合適，調整聯合使用的甲氨蝶呤的劑量。要在此范圍內持續增加，請將托珠單抗劑量降低至4 mg / kg或中斷托珠單抗直至ALT或AST恢復正常。根據臨床需要，以4 mg / kg或8 mg / kg重新開始。  如果合適，調整聯合使用的甲氨蝶呤的劑量。為了在此范圍內持續增加，中斷托珠單抗直至ALT或AST恢復正常。  3-5倍ULN  中斷托珠單抗給藥直至ULN低于3倍，并遵循ALT / AST 1-3倍ULN的建議。如果持續增加高于ULN的3倍（通過重復檢測確認），請停用托珠單抗。  中斷托珠單抗劑量直至低于ULN的3倍，并按照上述建議進行1-3倍的ULN。如果持續增加高于ULN的3倍，則停止使用托珠單抗。  如果合適，調整伴隨甲氨蝶呤的劑量。中斷托珠單抗給藥直至ULN低于3倍，并遵循建議1-3倍ULN。  高于5倍ULN  停用托珠單抗。  停用托珠單抗。  停用托珠單抗。因實驗室異常而停止在多關節性幼年特發性關節炎和全身性幼年特發性關節炎中停用托珠單抗的決定應基于個別患者的醫學評估。 背景信息托珠單抗是一種白介素抑制劑，適用于與甲氨蝶呤聯合治療類風濕性關節炎、成年患者的巨細胞動脈炎（僅皮下制劑）、多關節性幼年特發性關節炎（年齡在2歲及以上的患者）和全身性幼年特發性關節炎。如果對甲氨蝶呤不耐受或不宜繼續接受甲氨蝶呤治療，可以單獨使用托珠單抗。托珠單抗還適用于治療2歲及2歲以上患者的嵌合抗原受體T細胞誘導的嚴重或危及生命的細胞因子釋放綜合征（僅靜脈內制劑）。（英國藥品和健康產品管理局MHRA網站） 加拿大警示鹽酸度洛西汀增加產后出血的風險近期，加拿大在鹽酸度洛西汀（商品名：欣百達）產品專論的警告和預防措施以及患者用藥信息部分增加了產后出血的風險。給醫務人員的提示? 一項觀察性研究評估了孕婦在懷孕期間接觸度洛西汀的風險，結果顯示，接觸度洛西汀的婦女產后出血的風險增加。? 在分娩前（妊娠最后30天）接觸度洛西汀的婦女中，發生產后出血的風險為36/1000（95% CI：24.8-49.4），而在妊娠期間未接觸度洛西汀的婦女中，發生產后出血的風險為23/1000（95% CI：23.1-23.4）（校正RR：1.53 [95% CI：1.08-2.18]）。? 對于孕婦，只有在臨近分娩且有足夠證據證明用藥對胎兒和母親的潛在益處大于潛在風險時，才應考慮使用度洛西汀。（加拿大衛生部Health Canada網站） 日本警示納武利尤單抗和帕博利珠單抗的結核病及腸炎風險近期，日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）宣布納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）和帕博利珠單抗（商品名：可瑞達）的產品說明應進行修改，在不良反應項下增加結核病、腸炎的有關提示。納武利尤單抗和帕博利珠單抗是細胞程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑類抗腫瘤藥，用于治療惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復發性非小細胞性肺癌、復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤。1. 結核病在日本和其它國家均有使用PD-1抑制劑后發生結核病的病例報告。在此前的三個財政年度中，日本共收到14例相關病例報告，其中10例不能排除與懷疑用藥的因果關聯性。基于對當前已有證據的評估結果和專家咨詢意見，MHLW/PMDA認為有必要修改產品說明。2. 腸炎在此前的三個財政年度中，日本共收到使用納武利尤單抗和帕博利珠單抗的患者中發生10例腸炎、35例腸穿孔、35例腸梗阻的報告。其中7例腸炎、8例腸穿孔、2例腸梗阻不能排除與懷疑用藥的因果關聯性。結腸炎和嚴重腹瀉此前已列為納武利尤單抗和帕博利珠單抗的已知不良反應。MHLW/PMDA基于對當前已有證據的評估結果認為，有必要進一步修改產品說明，提示腸炎風險。（世界衛生組織WHO Pharmaceuticals Newsletter） 日本警示納武利尤單抗的垂體損傷風險近期，日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）宣布納武利尤單抗（商品名：歐狄沃）的產品說明應進行修訂，在不良反應項下加入與垂體損傷有關的內容，如垂體炎、垂體功能減退和促腎上腺皮質激素缺乏。納武利尤單抗的適應癥包括惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復發性非小細胞性肺癌、復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤。此外，納武利尤單抗還用于在初次癌癥化療后病情進展的、不可切除的晚期或復發性胃癌。在此前的三個財政年度中，日本共報告76例涉及腦垂體損害的病例。其中11例不能排除與懷疑用藥的因果關聯性。此外，還報告了2例患者死亡，其中1例不能排除與懷疑用藥的因果關聯性。MHLW/PMDA建議應仔細監測患者，如果發現任何異常情況，應采取停藥等適當措施。（世界衛生組織WHO Pharmaceuticals Newsletter） 日本警示沃諾拉贊的嚴重皮膚疾病風險近近期，日本厚生勞動省（MHLW）及藥品和醫療器械管理局（PMDA）宣布含富馬酸沃諾拉贊（商品名：Takecab、Vonosap、Vonopion）制劑的產品說明應進行修訂，在不良反應項下增加有關中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、眼黏膜皮膚綜合征（Stevens-Johnson綜合征）和多形性紅斑的有關提示。沃諾拉贊用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用于根除幽門螺桿菌的輔助治療。在此前的三個財政年度中，日本共報告76例涉及腦垂體損害的病例。其中11例不能排除與懷疑用藥的因果關聯性。此外，還報告了2例患者死亡，其中1例不能排除與懷疑用藥的因果關聯性。在此前的三個財政年度中，日本共收到7例與沃諾拉贊使用相關的TEN病例報告，其中有1例死亡；共收到22例有關眼粘膜皮膚綜合癥的病例報告，無死亡報告；共收到75例有關多形性紅斑的病例報告，無死亡報告。（世界衛生組織WHO Pharmaceuticals Newsletter）  以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站