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2020-09-08
來源：國家藥品不良反應監測中心
-次2020年08月31日發布
內容提要
加拿大修改伊布替尼產品專論警示腦血管意外風險
加拿大警告替格瑞洛心動過緩和房室傳導阻滯風險
加拿大警示JAK抑制劑的靜脈血栓栓塞風險
澳大利亞建議帶狀皰疹病毒疫苗不用于免疫功能低下人群
歐盟建議曲貝替定繼續正常使用并修訂說明書
加拿大修改伊布替尼產品專論警示腦血管意外風險
加拿大衛生部在2020年7月的Health Product InfoWatch中發布消息，宣布修改伊布替尼(商品名：億珂)的加拿大產品專論，在“警告和注意事項”“上市后藥品不良反應”和“患者用藥信息”中增加有關腦血管意外的風險的提示。
伊布替尼為布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的小分子抑制劑，目前在加拿大有片劑和膠囊劑，用于慢性淋巴細胞性白血病、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性移植物抗宿主病成年患者的治療。
致醫務人員的關鍵信息：
● 已有與伊布替尼使用相關的腦血管意外(包括死亡)、短暫性腦缺血發作、以及缺血性中風(包括死亡)的病例報告，報告的病例中有合并房顫和/或高血壓者，也有不合并房顫和/或高血壓者，但伊布替尼與上述事件的因果關聯性尚未確立。
● 建議定期監測可能導致上述事件發生的情況，并給與適當治療。
(Health Canada網站)
原始鏈接：
https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/july-2020.html?a
加拿大警告替格瑞洛心動過緩和房室傳導阻滯風險
加拿大衛生部最近評估了有心動過緩病史的患者使用替格瑞洛后會發生緩慢性心律失常(心動過緩)惡化、以及心臟脈沖傳導部分或完全阻滯(二度和三度房室傳導阻滯)的風險。該安全性評價是由國際上發表的使用替格瑞洛后患者出現二度和三度房室傳導阻滯的報告觸發的。
心動過緩是指心率緩慢且不規則，每分鐘小于60次。在二度和三度房室傳導阻滯中，心臟脈沖(電信號)從上心房向下心室的傳導出現了部分或完全中斷，從而導致了心動過緩。
替格瑞洛已于2011年在加拿大上市，目前有60毫克和90毫克規格的片劑。替格瑞洛與低劑量的乙酰水楊酸(阿司匹林)一起服用，可以降低中風、心臟病發作或死于心臟病或血管疾病的風險。最近有過心臟病發作或嚴重胸痛(不穩定型心絞痛)的病人可服用替格瑞洛90毫克片。心臟病發作后需要長時間治療(一年以上)的患者可服用60毫克替格瑞洛片。在2014-2019年間，加拿大開出了約200萬張替格瑞洛的處方。
加拿大衛生部審查了來自加拿大現有的警戒數據庫、國際數據庫和出版的文獻，對心動過緩惡化風險的回顧集中在18例有心動過緩病史的國際病例報告中。在評估的時候，加拿大衛生部沒有收到在有心動過緩病史的患者中使用替格瑞洛導致心動過緩惡化的加拿大患者病例。在18例國際病例報告中，15例報告發現可能與替格瑞洛的使用有關，1例報告可能不相關，2例報告沒有足夠的信息可以進行評價。在這些報告中評估心動過緩的惡化跟是否使用替格瑞洛有關是具有挑戰性的，因為存在很多影響因素，包括患者存在其他疾病(18例報告中均存在)和患者是否服用了除替格瑞洛外的其他藥物(在半數以上的病例報告中都有出現)。18例報告中，1例患者死亡，但由于缺乏信息，不能確定患者死亡和替格瑞洛之間存在關聯性。
加拿大衛生部還評估了替格瑞洛的二度或三度房室傳導阻滯風險。在評估過程中，服用替格瑞洛的加拿大患者中有2例報告了二度或三度房室傳導阻滯的風險。此次評估主要集中于44例有或無心動過緩病史的患者(2例加拿大，42例國際)，這些患者在服用替格瑞洛時發生了二度或三度房室傳導阻滯。44例報告中，發現2例很可能與使用替格瑞洛有關，40例(包括2例加拿大病例)可能有關，1例可能無關，1例沒有足夠的信息進行評價。在這些報告中評估房室傳導阻滯跟是否使用替格瑞洛有關是具有挑戰性的，因為存在很多影響因素，包括患者存在其他疾病(44例報告中均存在)和患者服用了除替格瑞洛外的其他藥物(在半數以上的病例報告中都有出現)。44例報告中，9例患者死亡。在9例死亡報告中，3例報告發現可能與使用替格瑞洛有關，1例可能不相關，5例沒有足夠的信息進行評價。在3例死亡結果被認為可能與替格瑞洛使用有關的報告中，評估死亡是否與替格瑞洛使用有關具有挑戰性，因為患者存在其他疾病(如冠狀動脈疾病)也可能會導致死亡。
加拿大衛生部還評估了科學文獻中4項以人群為基礎的研究，以確定使用替格瑞洛與心動過緩惡化和二度或三度房室傳導阻滯風險之間的關聯性。除了從上述病例報告中獲得的信息外，加拿大衛生部對這些研究的評估沒有發現任何額外的信息。此外，美國替格瑞洛說明書安全性信息已經更新，納入了包括房室傳導阻滯在內的心動過緩風險。
加拿大衛生部評估后認為，使用替格瑞洛和心動過緩(包括二度和三度房室傳導阻滯)的風險之間可能存在關聯性。加拿大衛生部將與替格瑞洛生產企業合作，更新替格瑞洛的產品安全性信息，并將這些風險告知醫務人員和患者。
(Health Canada網站)
原始鏈接：
https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00241
加拿大警示JAK抑制劑的靜脈血栓栓塞風險
2020年6月18日加拿大衛生部發布信息稱，經安全性評估，加拿大衛生部認為使用托法替布(商品名Xeljanz、Xeljanz XR)與靜脈血栓栓塞事件之間存在關聯性;此外，使用魯索替尼(商品名Jakavi)與靜脈血栓栓塞事件也可能存在關聯性。加拿大衛生部已經與托法替布的生產企業合作，更新產品說明書的安全性信息，以納入靜脈血栓風險、新的使用限制以及監測血栓指標的提示;加拿大衛生部還將與魯索替尼的生產企業合作，更新產品說明書的安全性信息，以納入靜脈血栓風險。
Xeljanz自2014年在加拿大上市，目前規格包括5mg和10mg的片劑;Xeljanz XR自2018年在加拿大上市，規格為11mg的緩釋片。托法替布用于在其他藥物不起效時治療炎癥性疾病，如類風濕關節炎、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎等。Jakavi自2012年開始在加拿大上市，目前有5mg、10mg、15mg和20mg的片劑。魯索替尼用于治療某些罕見的血液系統癌癥，如原發性骨髓纖維化和真性紅細胞增多癥。2014年至2019年，在加拿大共開出約10萬張托法替布和4萬張魯索替尼處方。
一項正在進行的大型安全性研究的早期結果顯示，服用托法替布患者發生靜脈血栓栓塞的風險增加。鑒于另一個JAK抑制劑巴瑞替尼的產品信息中已有嚴重靜脈血栓栓塞的安全警告，此次安全評估聚焦于加拿大銷售的其他JAK抑制劑(托法替布和魯索替尼)的安全性發現。
正在進行托法替布的安全研究顯示，如果每天兩次服用高劑量10mg托法替布，則會增加肺部血凝塊和死亡的風險。這項研究是在50歲及以上的風濕性關節炎患者中進行的，并且至少有一種心血管危險因素。加拿大衛生部的評估集中于服用托法替布的51例靜脈血栓栓塞的病例(8例加拿大病例和43例國際病例)。在51例病例中，發現38例可能與使用托法替布有關，3例不太可能有關，10例沒有足夠的信息進行評估。在51例報告中，有2例死亡可能與使用托法替布有關。病例報告中描述的患者也有可能增加靜脈血栓栓塞風險的炎癥性疾病。
加拿大衛生部還評估了8例使用魯索替尼的加拿大患者靜脈血栓栓塞的病例。在這8例報告中，有3例顯示可能與魯索替尼有關。在這8例報告中，有1例死亡，但報告沒有包含足夠信息將死亡與使用魯索替尼關聯起來。病例報告中描述的患者也有可能增加靜脈血栓栓塞風險的血液疾病。從已發表文獻中，沒有獲得病例報告或將靜脈血栓栓塞事件與使用托法替布和/或魯索替尼關聯起來的信息。美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局已將靜脈血栓栓塞的風險列入托法替布的產品安全信息中。
加拿大衛生部針對此次評估得出結論，靜脈血栓栓塞事件的風險與使用托法替布之間存在關聯，因此托法替布應避免用于血栓風險增加的患者，并應停止用于有血栓征象的患者。對于潰瘍性結腸炎患者，托法替布應以最低劑量和最短用藥時間使用。托法替布的產品說明書已經更新，以納入上述新的安全性信息。加拿大衛生部發布了一則健康產品風險通報，向加拿大公民及醫務人員通報了使用托法替布可導致血栓形成的風險。
加拿大衛生部評估還發現魯索替尼和靜脈血栓栓塞事件之間可能存在聯系。加拿大衛生部將與生產企業合作，更新魯索替尼的產品說明書，以納入靜脈血栓形成風險。
(Health Canada網站)
原始鏈接：
https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00240#references
澳大利亞建議帶狀皰疹病毒疫苗不用于免疫功能低下人群
2020年7月6日澳大利亞治療產品管理局(TGA)發布信息稱，免疫功能低下的人群接種帶狀皰疹病毒疫苗存在疫苗病毒感染而發生中重度并發癥(包括死亡)的風險，因此這類人群不應接種帶狀皰疹病毒疫苗。
TGA收到1例因使用低劑量免疫抑制劑而發生的新的不良事件。這名患者在接種疫苗期間使用了羥化氯喹和低劑量潑尼松龍治療關節炎，接種帶狀皰疹病毒疫苗三周后死亡。TGA調查后認為疫苗接種符合現有的規范，并提醒醫務人員關注這種潛在的非常罕見的不良事件。
帶狀皰疹病毒疫苗是減毒活水痘-帶狀皰疹病毒疫苗，用于預防50歲及以上人群的帶狀皰疹，預防和治療60歲及以上人群該病毒導致的神經疼痛。帶狀皰疹病毒疫苗已納入澳大利亞的國家免疫規劃中。
給患者的信息：
如果您想了解您和您關注的人是否可以接種帶狀皰疹病毒疫苗，請聯系醫務人員咨詢。
接種帶狀皰疹病毒疫苗最常見的不良反應是接種部位反應。嚴重的反應是非常罕見的，如播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染。
如果您接種疫苗后出現以下不適，應就診并告訴醫生您的疫苗接種史：
● 疫苗接種后2-4周內出現水痘狀皮疹
● 感覺不適
● 發熱
給醫務人員的信息
提醒醫務人員，在罕見的情況下，接種帶狀皰疹病毒疫苗后會發生播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染。這個案例說明，當患者使用低劑量免疫調節劑時會發生這種情況，同時說明接種疫苗前預先篩查和風險評估是重要的。如果必要，可向醫學專家咨詢，并進行水痘-帶狀皰疹病毒抗體的篩查。澳大利亞免疫手冊(The Australian Immunisation Handbook)包含篩查指南。
如果近期接種帶狀皰疹病毒疫苗的患者懷疑有播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染時，醫務人員應：
● 盡早進行適當的診斷檢測
● 在等待檢測結果的同時，可根據經驗開始阿昔洛韋治療
● 如可行，停止免疫抑制治療
澳大利亞免疫手冊提供了帶狀皰疹病毒疫苗在特殊人群接種的相關信息，包括免疫功能不全或存在免疫缺陷風險的情況。另外，這些信息也可從國家免疫研究和監測中心獲得。
TGA專家組評估了帶狀皰疹病毒疫苗和病人死亡的關聯性，專家組成員包括傳染病醫生、1名風濕病學家和1名呼吸內科醫生。專家組審閱了這一案例的細節，并使用世衛組織因果關聯性評估框架對出版文獻進行了審閱。專家組注意到該病例是按照現有建議接種的，羥基氯喹和強的松龍的劑量低于引起明顯免疫抑制的水平。專家組的結論是，接種帶狀皰疹病毒疫苗與疫苗相關的水痘-帶狀皰疹病毒感染引起的死亡之間存在因果關聯性。專家組建議，如果高度懷疑，盡早診斷檢測、及時進行經驗性抗病毒治療、可能情況下停止免疫調節治療，這些都是重要的。
這一案例增加的安全性信息
這一案例提醒關注使用低劑量免疫抑制劑的患者在疫苗接種后的2-4周發生罕見的與疫苗相關的水痘-帶狀皰疹病毒感染的潛在風險。
播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染可能威脅生命，當懷疑時應及時進行適當的診斷檢測，在等待檢查結果期間就應根據經驗開始阿昔洛韋治療，并在可能的情況下停止免疫抑制。
如患者在接種后出現不適應就醫，并告知醫務人員疫苗接種史。
(澳大利亞TGA網站)
原始鏈接：
https://www.tga.gov.au/alert/zostavax-vaccine-0
歐盟建議曲貝替定繼續正常使用并修訂說明書
2020年7月24日，歐洲藥品管理局(EMA)對曲貝替定(trabectedin,商品名Yondelis)作為三線藥物治療卵巢癌患者的一項研究進行回顧后，建議曲貝替定用于治療卵巢癌的用法保持不變。該研究結果將加入到藥品說明書中，給醫務人員提供曲貝替定對卵巢癌患者影響的最新信息。
該項調查曲貝替定和聚乙二醇化阿霉素脂質體(PLD，另一種抗癌藥)在卵巢癌患者中應用的研究(OVC-3006)仍在進行中，對該研究分析后結果表明，總體上使用曲貝替定聯合PLD治療的患者的壽命并不比單獨使用PLD的患長。因此，這項研究被提前終止。
EMA的人用藥品委員會(CHMP)已經對這些數據進行了評估，認為現有的結果還不足以得出確鑿的結論。從研究中獲得的證據沒有質疑曲貝替定當前所授權使用的獲益和風險。此外，OVC-3006研究與支持曲貝替定授權的研究(OVA-301)之間存在關鍵差異。主要的區別是OVC-3006研究中的患者比OVA-301中的患者有更嚴重的疾病和更深度的治療。此外， OVC-3006研究中有相當大比例的病人患有對含鉑藥物具有耐藥性的卵巢癌，而曲貝替定目前被授權治療對鉑敏感的卵巢癌。在曲貝替定的安全性方面，CHMP指出，在OVC-3006研究中使用曲貝替定加PLD治療的患者比僅使用PLD的患者有更多和更嚴重的副作用。然而CHMP認為，與單獨使用的治療相比，聯合治療的副作用發生率更高些并不意外。
CHMP建議將研究結果納入該藥品說明書中，以便醫務人員在開藥時掌握最新信息。
給患者的信息
● EMA評估了曲貝替定在卵巢癌方面的一項研究結果，因為他們擔心這種藥物的療效可能不如之前認為的那樣有效。EMA的評估發現，研究結果不影響藥物的授權使用，曲貝替定可以繼續正常使用。
● 曲貝替定被授權治療復發性、對含鉑藥物敏感的卵巢癌(之前治療后復發)。
● 如對治療有任何疑問，請咨詢醫生。
給醫務人員的信息
● OVC-3006是一項Ⅲ期研究，評估了在兩種含鉑治療方案失敗后，曲貝替定聯合 PLD與PLD單獨治療女性患者中復發性卵巢癌的療效和安全性。由于對主要終點(總生存率)的非計劃中期分析表明，該研究無法達到其主要目標，而且曲貝替定組的副作用發生率更高，因此中止了該研究。
● 在達到最終分析所需計劃事件的45%(232/514例死亡)時，做了計劃外無效性分析，顯示曲貝替定加PLD組(23.8個月)和PLD組(22.2個月)的總生存率中位數無顯著差異(HR=0.93，95%Cl:0.73-1.18;p=0.52)。
● CHMP得出結論，這些數據不會改變目前曲貝替定授權適應癥中的獲益-風險平衡，因為OVC-3006研究和支持曲貝替定授權的研究(OVA-301)之間存在許多差異。CHMP指出，OVA-301患者接受二線治療，而OVC-3006患者接受三線治療。此外，一項事后分析確定，42%的OVC-3006的登記患者在他們最后一次含鉑治療方案后顯示對鉑耐藥，而曲貝替定目前被授權治療復發性、對鉑敏感的卵巢癌。
● CHMP還注意到，由于研究提前終止，研究結果沒有提供足夠可靠的臨床證據，無法質疑OVA-301研究的結果，該研究表明曲貝替定加PLD對延長復發性鉑敏感卵巢癌患者無進展生存期有良好的效果。
● 關于安全性，OVC-3006中的兩個治療組在不良事件的數量和嚴重性方面存在很大差異。曲貝替定加PLD組約85%的患者發生嚴重不良事件，而對照組為64%。然而，聯合治療與單一治療相比，這種差異并不意外。
● 曲貝替定說明書將被修訂，以包括這些研究結果。
(EMA網站)
原始鏈接：
https://www.ema.europa.eu/en/news/authorised-uses-cancer-medicine-yondelis-unchanged-following-review-new-data
以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站
粵公網安備 44010602000929號
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