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藥物警戒快訊 第12期（總第212期）2020年12月16日發布　　內容提要　　美國FDA警示孕20周或之后使用非甾體抗炎藥的羊水不足風險，建議孕20周或之后避免使用該類藥物　　EMA警示氯喹和羥氯喹的精神障礙風險　　EMA修改選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等的產品信息警示產后出血風險　　英國警示吡非尼酮的嚴重肝損傷風險　　英國警示安非他酮與其他5-羥色胺類藥物聯合使用的血清素綜合征風險美國FDA警示孕20周或之后使用非甾體抗炎藥的羊水不足風險，建議孕20周或之后避免使用該類藥物　　2020年10月15日，美國食品藥品管理局(FDA)發布信息，警示在孕20周或之后使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)可導致罕見且嚴重的胎兒腎臟問題，可能引起宮內羊水不足并出現并發癥。NSAIDs通常用于緩解疼痛和發熱，此類藥物包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸和塞來昔布。懷孕約20周后，胎兒的腎臟會產生大部分羊水，因此腎臟問題會導致羊水不足。羊水為胎兒起到保護作用，幫助胎兒的肺、消化系統和肌肉的發育。雖然這一安全性問題在部分醫學領域已經廣為人知，但FDA仍希望就此進行更廣泛的宣傳，以教育其他專業領域的醫療人員和孕婦。上述安全性問題影響所有通過處方方式獲得的非甾體抗炎藥，以及通過非處方藥(OTC)方式購買的非甾體抗炎藥。　　數十年來，NSAIDs被廣泛用于治療關節炎、痛經、頭痛、感冒和流感等各種長、短期疾病引起的疼痛和發熱，其作用是阻止體內某些引起炎癥的化學物質的產生。NSAIDs可單獨使用，也可以與其他藥物聯合使用，治療包括疼痛、感冒、咳嗽、流感和失眠在內的多種疾病。NSAIDs主要包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、塞來昔布、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、美洛昔康、奧沙普秦、吡羅昔康等。NSAIDs的常見副作用包括胃痛、便秘、腹瀉、脹氣、燒心、惡心、嘔吐和頭暈。　　FDA回顧了孕期使用NSAIDs導致胎兒羊水不足或腎臟問題的相關醫學文獻和報告給FDA的病例數據。截至2017年，FDA的FAERS數據庫中有35例與羊水不足或腎臟問題相關的報告，均為嚴重報告。這一數字僅為提交給FDA的報告，因此可能還存在其他病例。有2名患腎衰竭的死亡新生兒，其母親在懷孕期間服用了NSAIDs，且均確認存在羊水不足。另有3名患腎衰竭的死亡新生兒，其母親在懷孕期間服用了NSAIDs，但未確認是否存在羊水不足。低羊水水平最早出現在孕20周。有11例報告在懷孕期間發現羊水不足，停用NSAIDs后羊水量恢復正常。醫學文獻中發現的病例信息與來自FAERS數據庫的病例信息類似。文獻報告的檢測到低羊水水平時的NSAIDs用藥時間長短不一，從48小時到數周不等。在大多數情況下，停用NSAIDs后3到6天內情況可逆。在很多報告中，停用NSAIDs后羊水不足情況可好轉，而當再次使用NSAIDs時，羊水不足也會再次出現。　　FDA警告稱，孕20周或之后使用NSAIDs可能會導致胎兒腎功能不全，進而導致羊水過少，在某些情況下還會導致新生兒腎損害。平均而言，上述不良后果在使用NSAIDs數天到數周后就可以觀察到，但用藥48小時發生羊水過少的報道較少。停用NSAIDs后羊水過少的情況通常可逆，但不總是可逆。羊水過少的并發癥可能包括胎兒肢體攣縮和肺成熟遲緩。在一些新生兒腎功能受損的上市后報告中，新生兒需要接受侵入性手術，如換血或透析。　　監管措施　　針對NSAIDs的處方藥，FDA要求修改處方信息(prescribing information)的安全性信息，以描述可導致羊水不足的胎兒腎臟問題風險。FDA建議，對于孕20周或之后的孕婦避免使用NSAIDs，而不是NSAIDs現有處方信息中提及的孕30周。在約孕30周時，NSAIDs可能會導致胎兒心臟問題。如醫務人員認為確有必要在孕20到30周期間使用NSAIDs，應將使用限制在最短時間內的最低有效劑量。說明書修改還指出，如NSAIDs用藥時間超過48小時，醫務人員應考慮超聲監測羊水量。　　FDA同時更新了用于成人的NSAIDs非處方藥的藥品標簽(Drug Fact labels)。現有標簽已含有避免在孕期后3個月使用NSAIDs的警告信息，因為此期間使用NSAIDs可能會給胎兒帶來問題或出現分娩并發癥。現有標簽也已建議孕婦和哺乳期婦女在使用NSAIDs前應咨詢醫務人員。　　對于上述建議有一種例外情況：在醫務人員的專業指導下，于孕期任何時間，因某些妊娠相關情況使用低劑量-81毫克的非甾體抗炎藥阿司匹林。　　給孕婦的建議和信息　　除非醫務人員有特別建議，孕婦在孕20周或之后不應使用NSAIDs，因為這些藥物可能會給胎兒帶來問題。孕期使用NSAIDs，特別是在孕20周或之后，用藥前應與醫務人員討論用藥的獲益和風險。由于許多OTC藥品，包括用于治療疼痛、感冒、流感和失眠的藥物，也含有NSAIDs，因此閱讀藥品標簽以確定是否含NSAIDs是非常重要的。如果不確定某種藥是否含NSAIDs，應咨詢藥師或醫務人員。除NSAIDs以外的其他藥物，如對乙酰氨基酚，也可以用于治療懷孕期間的疼痛和發熱。咨詢藥師或醫務人員以決定哪種藥物適合使用。　　給醫務人員的建議和信息　　FDA建議醫務人員應限制給孕20至30周的孕婦處方NSAIDs，避免給孕30周后的孕婦處方NSAIDs。如認為NSAIDs治療是必要的，應將使用盡可能限制在最短時間和最低有效劑量。正如NSAIDs的現有說明書中所描述的那樣，避免在孕30周及以后使用NSAIDs，因為這會增加胎兒動脈導管過早閉合的風險。需注意，上述建議不適用于為治療某些妊娠相關情況所處方的低劑量-81毫克阿司匹林。　　如NSAIDs治療超過48小時，應考慮超聲監測羊水量;如發現羊水過少，應停止使用NSAIDs并根據臨床實際跟蹤孕婦情況。　　(美國食品藥品管理局FDA網站)　　原文鏈接：　　https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-recommends-avoiding-use-nsaids-pregnancy-20-weeks-or-later-because-they-can-result-low-amniotic　　EMA警示氯喹和羥氯喹的精神障礙風險　　2020年11月27日，歐洲藥品監督管理局(EMA)發布消息，藥物警戒風險評估委員會(PRAC)在審查了所有可用數據后，確認氯喹或羥氯喹的使用與精神障礙和自殺行為風險之間存在關聯，建議更新所有含氯喹或羥氯喹藥品的產品信息。　　EMA在收到西班牙藥品管理局(AEMPS)就使用羥氯喹治療COVID-19的患者中發生6例精神疾病的通報后，于2020年5月啟動了此次審查，AEMPS通報患者服用的羥氯喹劑量高于批準劑量。氯喹和羥氯喹在歐盟被批準用于治療某些自身免疫性疾病(如類風濕關節炎和狼瘡)，以及瘧疾的預防和治療。這兩種藥物都沒有被授權用于COVID-19治療，但都超適應癥用于COVID-19患者的治療。然而，大規模隨機臨床試驗顯示，氯喹和羥氯喹在治療COVID-19方面并沒有顯示出任何有益作用。　　鑒于氯喹和羥氯喹在COVID-19大流行期間的使用情況，EMA曾于2020年4月和5月提醒醫務人員此類藥物的風險。氯喹和羥氯喹即使在批準的適應癥中以批準的劑量使用，也會導致多種精神疾病。在某些含氯喹或羥氯喹藥品的產品信息中，精神障礙和自殺行為已被列為罕見或發生頻率未知的不良反應。　　PRAC通過此次審查確認，無論患者此前是否存在精神健康問題，使用氯喹和羥氯喹都可能發生精神障礙，有時可能是嚴重的精神障礙。現有數據顯示，對于羥氯喹，此類不良反應可能在開始治療后的第一個月出現;對于氯喹，尚無足夠數據來確定明確的時間表。　　PRAC建議更新所有含氯喹或羥氯喹藥品的產品信息，以便向醫務人員和患者提供更好的信息，警示自殺行為和精神障礙風險。　　使用氯喹或羥氯喹藥品的患者如果出現精神健康問題(如產生不理性的想法、焦慮、幻覺、感到困惑或抑郁，包括自殘或自殺意念)，或周圍的人注意到患者的這些表現，應立即聯系醫生。　　(歐洲藥品管理局EMA網站)　　原文鏈接：　　https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-23-26-november-2020　　EMA修改選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等的產品信息警示產后出血風險　　2020年10月26日，歐洲藥品監督管理局(EMA)發布消息，修改西酞普蘭(citalopram)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)、沃替西汀(vortioxetine)的產品信息(product information)，警示產后出血風險　　譯者注：去甲文拉法辛和沃替西汀國內未上市。此次PRAC也提出了沃替西汀的產品信息修訂建議，詳情可參見文后的原文鏈接。　　EMA藥物警戒風險評估委員會(PRAC)綜合考慮了出血事件與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、沃替西汀之間的已知關聯性，以及關于孕婦使用抗抑郁藥，特別是SSRIs和SNRIs，發生產后出血的部分觀察性研究結果。根據證據審查結果，米氮平、曲唑酮、阿米替林和安非他酮(包括其與納曲酮的組合)的產品信息暫不要求更新;阿米替林(Lundbeck)原研上市許可持有人(MAH)需在下一個PSUSA(PSUR single assessment)程序中監測出血和產后出血事件;度洛西汀目前已達成一致的措辭足以提示上述風險。　　PRAC審議了原研MAH對措辭的意見以及對產后出血事件發生頻率的討論，同意含西酞普蘭、去甲文拉法辛、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛產品的MAH在PRAC建議發布后的2個月內提交變更，按如下要求修改產品信息(帶下劃線的部分為此次新增內容)：　　產品特性概要(Summary of product characteristics)　　4.4.使用時的特別警告和注意事項　　SSRIs/SNRIs可能增加產后出血的風險(見4.6和4.8節)。　　4.6.生育、懷孕和哺乳　　觀察數據表明，在分娩前一個月內暴露于SSRI/SNRI會增加產后出血的風險(小于2倍)(見4.4、4.8節)。　　4.8.不良反應　　SOC生殖系統與乳房疾病：產后出血*;頻率未知　　在不良反應表下添加產后出血屬于類效應(class effect)的注釋：*此事件在SSRIs/SNRIs治療類別中已有報告(見4.4、4.6節)。　　包裝標簽(Package leaflet)　　2. 服藥前需要了解的內容　　警告和注意事項　　在使用本品之前，請先咨詢醫生，尤其如果有以下情況：　　?出血性疾病史[……]，或懷孕(請參閱“懷孕”)　　懷孕　　如果在懷孕快要結束時使用本品，則分娩后不久發生陰道大出血的風險可能增加，特別是如果有出血性疾病史。應告知醫生或助產士您正在使用本品的消息，以便他們為您提出建議。　　4. 可能的副作用　　頻率未知　　?分娩后不久陰道大出血(產后出血)，有關更多信息請參閱第2節中的“懷孕”。　　(歐洲藥品管理局EMA網站)　　原文鏈接：　　https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-28-september-1-october-2020-prac-meeting_en.pdf　　英國警示吡非尼酮的嚴重肝損傷風險　　2020年11月16日，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布信息，警示吡非尼酮的嚴重肝損傷風險并提出了治療建議。　　嚴重肝損傷病例　　吡非尼酮(商標名Esbriet)是一種抗纖維化和抗炎藥，用于治療特發性肺纖維化。目前已知吡非尼酮常會導致轉氨酶(ALT和AST)升高，在罕見的情況下還伴有膽紅素升高。　　歐洲最近的一項安全性數據評估發現了數例與吡非尼酮有關的嚴重藥物性肝損傷上市后報告，包括個別死亡病例。報告的事件包括肝炎、肝損傷和肝衰竭。嚴重肝損傷報告被認為是不常見的(在服用吡非尼酮的人群中發生率可從1/100到1/1000)，吡非尼酮對于獲批適應癥的獲益-風險比仍然是正向的。雖然病因尚不清楚，但特異性反應可能是使用吡非尼酮后產生藥物性肝損傷的潛在原因。　　新的風險最小化建議　　根據評估結果，吡非尼酮產品信息中關于潛在肝毒性的現有警告將得到加強，以納入吡非尼酮引起的臨床相關藥物性肝損傷的風險。雖然治療前和治療期間肝功能監測的建議沒有改變，但將增加新的建議，以盡量減少吡非尼酮用藥患者的風險。產品特性概要新增了警告，要求對報告了癥狀或出現臨床指征表明可能為肝損傷的患者立即進行肝功能檢測，必要時調整吡非尼酮劑量或停止治療。已發送了致醫生函，告知醫生上述信息，并對教育材料和處方者清單(prescriber checklist)進行了更新，以反映新的建議。此外，還引入了一份有針對性的調查問卷，吡非尼酮的上市許可持有人將使用該問卷隨訪醫務人員，以獲得其報告的嚴重肝損傷病例的進一步細節。　　死亡病例詳情　　文獻1,2報道了2例與吡非尼酮有關的藥物性肝損傷致死病例。藥物性肝損傷和隨后的肝衰竭分別發生在開始吡非尼酮治療后1個月和12個月。病例1，患者表現為急性肝衰竭和3級肝性腦病，并伴有肝功能檢測值升高、黃疸和精神狀態改變。停用吡非尼酮后，患者(無導致急性肝衰竭的其他明顯原因)出現器官衰竭并死亡，尸檢發現與藥物性肝損傷一致。病例2，患者接受吡非尼酮治療1年后，開始同時使用埃索美拉唑治療，3天后出現轉氨酶升高。停用兩種藥物，但患者仍因黃疸、瘙癢、惡心和疲勞而住院，并伴有轉氨酶的進一步升高。肝活檢顯示藥物性肝損傷，患者死于敗血癥、乳酸性酸中毒和多器官衰竭。埃索美拉唑是已知的細胞色素P450酶底物，這些酶在吡非尼酮代謝中很重要，該研究的作者假設這可能導致了潛在的藥物相互作用。　　MHRA建議，在開始使用吡非尼酮治療前進行肝功能檢測(ALT、AST和膽紅素)，用藥期間的前6個月每月進行一次，之后每3個月一次。患者如出現可能提示肝損傷的癥狀，包括疲勞、厭食、右上腹部不適、深色尿或黃疸，應進行臨床評估和肝功能檢測。如果轉氨酶顯著升高或出現肝損傷的臨床體征和癥狀，請根據以下內容調整用量或中斷治療。　　轉氨酶異常的用量調整　　轉氨酶實驗室檢測值達正常上限(ULN)3~5倍，無膽紅素升高：　　● 排除其他原因。　　● 密切監測病人。　　● 考慮停用其他與肝毒性相關的藥物。　　● 如果患者使用了與吡非尼酮代謝有關的CYP同工酶抑制劑，請考慮可能的藥物相互作用，例如：氟伏沙明(CYP1A2)、胺碘酮(CYP1A2和CYP2C9)、氯霉素(CYP2C19)和氟西汀(CYP2D6)。　　● 如果臨床適宜，減少吡非尼酮的用量或中斷治療。　　● 一旦肝功能檢測值恢復到正常范圍內，如果患者耐受，將吡非尼酮的用量重新加大到推薦日劑量。　　轉氨酶實驗室檢測值達正常上限(ULN)3~5倍，伴高膽紅素血癥或肝損傷的臨床癥狀或體征：　　● 永久停用吡非尼酮;不得再次使用。　　轉氨酶實驗室檢測值高于正常上限(ULN)5倍：　　● 永久停用吡非尼酮;不得再次使用。　　有關肝損傷風險的進一步信息　　在吡非尼酮的臨床開發過程中已觀察到治療引起的肝臟不良事件的累積發生率增加，其中大多數是實驗室檢測值異常，沒有臨床癥狀和體征。吡非尼酮禁用于重度或終末期肝病患者。　　參考文獻　　1.Verma N and others. ‘Drug idiosyncrasy due to pirfenidone presenting as acute liver failure: Case report and mini-review of the literature’. Hepatol Commun 2017; volume 2: pages 142–147.　　2.Benesic A and others. ‘Acute liver failure during pirfenidone treatment triggered by co-medication with esomeprazole’. Hepatology 2019; volume 70: pages 1869–71.　　(英國藥品和健康產品管理局MHRA網站)　　原文鏈接：　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/pirfenidone-esbriet-risk-of-serious-liver-injury-updated-advice-on-liver-function-testing　　英國警示安非他酮及其聯合使用其他5-羥色胺類藥物的血清素綜合征風險　　2020年11月16日，英國藥品和健康醫療產品管理局(MHRA)發布消息，警示安非他酮的血清素綜合征(serotonin syndrome，又名5-羥色胺綜合征)風險，特別是在過量使用或與其他5-羥色胺類藥物聯合使用時。　　給醫務人員的建議：　　● 已有與使用安非他酮以及安非他酮聯合使用其他5-羥色胺類藥物(例如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑)有關的血清素綜合征病例報告。　　● 臨床上需要同時處方其他5-羥色胺類藥物時：不要超過建議劑量;提醒患者在治療開始時和任何劑量調整時的血清素綜合征輕度癥狀，以及在發生這種情況時尋求醫療建議的重要性。　　● 如果懷疑血清素綜合征，則根據癥狀的嚴重程度降低安非他酮的劑量或停止安非他酮治療。　　醫務人員應給患者如下建議：　　● 如被告知可能有發生血清素綜合征的風險，患者需注意相關癥狀，包括如下輕度癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉、心率加快和激越等(完整列表見后)，出現這些癥狀要告訴醫生。　　● 使用安非他酮絕對不要超過處方劑量;　　● 一定要閱讀患者信息(patient information leaflet)，了解需要注意的副作用以及何時尋求醫療建議。　　血清素綜合征病例　　安非他酮(商品名Zyban)是戒煙輔助藥，與尼古丁依賴性患者的動機支持結合使用。它還被授權與納曲酮(商品名Mysimba)聯合使用，減少熱量攝入、增加身體活動，用于肥胖或超重并伴發疾病的成年人的體重控制。　　歐洲最近針對Zyban的一項安全性數據評估發現至少8例血清素綜合征(一種可能危及生命的疾病)病例，并認為是安非他酮和5-羥色胺類藥物之間的相互作用導致血清素綜合征。此次評估還確定了6例有良好證據顯示與安非他酮過量使用有關的病例，這些患者中，絕大多數是故意超處方劑量使用。　　安非他酮的產品信息(產品特征概要和患者信息)已經更新了安非他酮與5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs)或5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)聯合使用的血清素綜合征上市后報告。如果臨床需要同時使用其他5-羥色胺類藥物，則應告知患者血清素綜合征有哪些輕度癥狀以及出現癥狀時應就醫，特別是在治療開始時和劑量增加期間。產品信息中還包括了在過量使用安非他酮的患者已有血清素綜合征報告的有關建議。　　截至2020年10月，英國黃卡計劃(the Yellow Card scheme)已經收到3份與安非他酮相關的血清素綜合征報告，其中1份可能存在過量使用，另外2份與同時使用抗抑郁藥有關。　　血清素綜合征的癥狀和體征　　血清素綜合征是一種5-羥色胺過度刺激的醫源性疾病，其可能機制被認為與5-HT1A受體的過度刺激有關。最常發生在同時使用兩種或兩種以上具有不同藥理機制的5-羥色胺類制劑時，或在沒有足夠清除期的情況下連續使用此類藥物時。然而，血清素綜合征也可能與5-羥色胺類制劑的單藥使用有關，特別是在高劑量的情況下。　　血清素綜合征的癥狀和體征可能包括精神狀態改變(例如：激越、幻覺、昏迷)、自主神經不穩定(例如：心動過速、血壓不穩定、體溫過高)、神經肌肉異常(例如：反射亢進、不協調、僵直)和胃腸道癥狀(例如：惡心、嘔吐、腹瀉)。　　如果懷疑血清素綜合征，則應根據癥狀的嚴重程度考慮降低安非他酮的劑量或停止安非他酮治療。　　給患者的建議：　　確保患者在開始使用安非他酮時，就知道出現以下任何副作用均應復診以檢查用藥情況，特別是同時服用抗抑郁藥(如SSRIs或SNRIs)時：　　● 精神狀態改變(例如：激越、幻覺);　　● 胃腸道癥狀(例如：惡心、嘔吐、腹瀉);　　● 體溫高于38℃;　　● 心率增加;　　● 血壓不穩定的跡象，如面部潮紅、頭痛、出汗、短時間頭暈;　　● 夸張的反射;　　● 肌肉僵硬;　　● 缺乏協調。　　早期癥狀可能是胃腸道癥狀或心率加快和激越。　　關于安非他酮信號傳導途徑　　安非他酮是去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)。盡管安非他酮主要影響多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，但是有一些已發表的證據表明中樞神經系統中多巴胺能、去甲腎上腺素能和血清素能信號之間存在交叉反應。這些信號通路之間的確切關系尚不清楚。　　參考文獻　　1.Cooper BR and others. ‘Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupropion (Wellbutrin): evidence for selective blockade of dopamine uptake in vivo’. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; volume 215: pages 127–134.　　　　2.Warner C, Shoaib M. ‘How does bupropion work as a smoking cessation aid?’ Addict Biol 2005; volume 10: pages 219–31.　　(英國藥品和健康產品管理局MHRA網站)　　原文鏈接：　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/bupropion-zyban-risk-of-serotonin-syndrome-with-use-with-other-serotonergic-drugs　　以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站